Die Bedeutung von Regulatorproteinen des Aktinumbaus für die Invasionsfähigkeit des Ewing-Sarkoms

• Antragsteller: Professor Dr. Konrad Steinestel
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 277965366

Gesamtziel des Projektes ist es, die Bedeutung von Regulatorproteinen des Aktinumbaus (nucleation-promoting factors, NPFs), deren wichtige Rolle bei der Ausbildung spezialisierter Zellfortsätze und der Invasion epithelialer Tumore gut erforscht ist, bei Ewing-Sarkomen zu untersuchen. Durch die eingehende Charakterisierung dieser Proteine sollen mögliche pharmakologische Angriffspunkte für neue antiinvasive Therapien identifiziert werden. Hierzu wurden folgende Teilziele im Rahmen von drei Teilprojekten definiert:1. Analyse der Expressionsmuster von zentralen Regulatorproteinen des Aktinumbaus (NPFs) im Ewing-Sarkom unter Korrelation der Befunde mit klinischen Verlaufsdaten aus der EWING 2008 (internationale kooperative Ewing-Sarkom- Studienzentrale Münster)2. Analyse der Dynamik spezialisierter Zellfortsätze (Invadopodien, Lamellipodien) im Ewing-Sarkom in vitro; hierbei Untersuchung der Regulation derselben durch intrazelluläre Signalkaskaden (unter besonderer Berücksichtigung der Abhängigkeit von der EWS/FLI-Transformation unter Verwendung eines Knockoutmodells) und der subzellulären Lokalisation und Interaktion zwischen verschiedenen NPFs; Einfluss der genannten Faktoren auf die Migrations- und Invasionsfähigkeit in vitro3. Möglichkeiten der pharmakologischen Beeinflussung von NPFs und Auswirkungen auf die Zellmorphologie, die Dynamik spezialisierter Zellfortsätze und die subzelluläre Lokalisation von NPFs sowie deren Interaktionen untereinander; Einfluss auf die Migrations- und Invasionsfähigkeit in vitro und in vivoDie Teilprojekte bauen hierbei nicht ausschließlich aufeinander auf, sondern tragen jeweils modular betrachtet zur Charakterisierung der Metastasierungsmechanismen im Ewing-Sarkom bei. So können beispielsweise im Rahmen desdurch EWS/FLI-Knockouts oder der pharmakologischen Beeinflussung (Teilprojekte 2 und 3) zusätzliche Targetproteine identifiziert werden, welche dann durch weitere Analysen entsprechend dem Arbeitsprogramm des Teilprojektes 1 charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Uta Dirksen; Professor Dr. Wolfgang Hartmann