Neue Einblicke in den Pathomechanismus des mitochondrialen DNA Depletionssyndroms

• Applicant: Professorin Dr. Rita Horvath, Ph.D.
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 27767175

Das Mitochondriale DNA Depletionssyndrom (MDS) ist eine häufige Ursache von schweren frühkindlichen (Hepato)enzephalomyopathien. 15% der MDS Fälle werden von Mutationen in fünf nuklearen Genen verursacht die an der Synthese und Erhaltung des mitochondrialen Nukleotidpools beteiligt sind (DGUOK, POLG1, TP, TK2, SUCLA2), was auf eine weitere genetische Heterogenität schließen lässt. In unserem diagnostischen Zentrum wurde MDS bei 31 Kindern diagnostiziert, pathogene DGUOK Mutationen wurden bei 7, POLG1 Mutationen bei 14 Fällen gefunden. Bei weiteren Patienten soll ein Mutationscreening in anderen beschriebenen und möglichen Kandidatengenen durchgeführt werden. Die Ursache der klinischen Symptome ist ein Atmungskettendefekt, der durch eine zu geringe Anzahl von mtDNA Kopien verursacht wird. Die niedrigste mtDNA Kopienzahl, die noch mit einer normalen Atmungskettenaktivität assoziiert ist, soll bestimmt werden, um das Ziel zukünftiger Therapiestudien zu erkennen. Therapeutische Wege, die mtDNA Nukleotid Pools beeinflussen, sollen in humanen Myoblastenkulturen von MDS Patienten durch Supplementation mit dAMP, dGMP und Uridin durchgeführt werden. Als eine weitere Möglichkeit der Therapie soll die Überexpression des synergistischen Enzyms Deoxy-cytidine Kinase durch virale Gentransferexperimente getestet werden. Sekundäre, reversible MDS kommen häufig als Nebenwirkung von Tumortherapie und antiviralen Medikamenten, sowie möglicherweise auch bei Steroiden vor. Die Prävention der sekundären MDS soll in vitro durch Supplementationsstudien in humanen Myoblastenkulturen geprüft werden.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Privatdozentin Dr. Angela Abicht