Tubular Epithelial Cell Senescence Associated Secretory Phenotype: Impact on Regeneration in Acute and Chronic Kidney Disease
Final Report Abstract
Mit zunehmendem Alter und im Rahmen chronischer Erkrankungen lässt die Regenerationsfähigkeit der Niere nach. Nach akutem Schaden resultiert dadurch oft eine dauerhafte Schädigung mit bleibendem Verlust der Nierenfunktion. Frühere Ergebnisse von uns und anderen Gruppen haben gezeigt, dass ein entscheidender zellulärer Mechanismus, der zur Reparaturfehlfunktion der Niere beitragen kann, die somatische zelluläre Seneszenz (SZS) ist. Im Rahmen des SZS Programmes sezernieren Tubuluszellen eine Vielzahl von bioaktiven Faktoren, die die physiologische Funktion der Gewebeumgebung stören und normale Vorgänge der Gewebsreparatur behindern. Diese Faktoren werden als Senszenz-Assoziierter-Sekretorischer-Phänotyp (SASP) zusammengefasst. Im vorliegenden Projekt haben wir einen neuen SASP-Faktor untersucht, der in seneszenten Tubuluszellen stark hochreguliert wird, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-2 (PAI-2). Wir konnten zeigen, dass PAI-2 nach akutem Zellstress und mit zunehmendem Lebensalter in verschiedenen Organen überexprimiert wird und, dass PAI-2 auf Tubuluszellen einen pro-seneszenten und proinflammatorischen Einfluss ausübt. Zusätzlich wird PAI-2 besonders in Makrophagen exprimiert, die ebenfalls eine wichtige Rolle im Nierenschaden und bei der Nierenregeneration spielen. Wir nutzen PAI-2 Knockout Mäuse, um die Funktion des Proteins in der akuten Nierenschädigung zu untersuchen. Dabei fanden wir in verschiedenen Stressmodellen, dass PAI-2 bimodale, Zelltyp-abhängige Charakteristika hat. Während tubulär exprimiertes PAI-2 einen schädigenden Einfluss in der renalen Stressantwort ausübt, ist die PAI-2 Expression in Makrophagen essentiell, um eine adäquate Phagozytose- und Migrationsfunktion der Zellen zu ermöglichen. Da der Effekt in Makrophagen dominant ist, führt das Fehlen von PAI-2 zu einem schlechteren renalen Outcome nach akutem Nierenschaden. Unsere Ergebnisse zeigen eine neuartige Funktion für PAI-2 in der Nierenpathophysiologie und unterstreichen die Relevanz des Zelltyp-spezifischen SASP für die renale Regeneration und Alterung.
Publications
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Sen P, Helmke A, Liao M, Sörensen-Zender I, Susnik N, Bhayana S, Rong S, Bräsen JH, Melk A, Haller H, Vietinghoff S, Schmitt R
