Identification of the superoxide source of tobacco-smoke-induced emphysema and pulmonary hypertension, pathogenesis and regeneration.
Final Report Abstract
Wir konnten zeigen, dass die Expression von Noxo1 in Tabakrauch-exponierten Mäusen erhöht ist (Vorarbeiten) und konnten dies nun in Materialien von drei unabhängigen humanen COPD-Kohorten bestätigen. Hier korrelierte die Noxo1 Expression mit der Einschränkung der Lungenfunktion. Der knockout von Noxo1 schützt Tabakrauch-exponierte Mäuse vor der Entwicklung eines Emphysems bzw. einer PH. Zusätzlich zum protektiven Effekt zeigte sich in zwei kurativen Ansätzen (induzierbare Noxo1-/- Mäuse, pharmakologische Nox1,4 Inhibition) nach etablierter Erkrankung, dass eine „Deaktivierung“ von Noxo1 in Mäusen zu einer partiellen, zumindest funktionellen z.T. aber auch strukturellen Lungenregeneration führen kann. In vitro konnten wir zeigen, dass isolierte Noxo1-/- PASMC eine verminderte Proliferation im Vergleich zu Wildtypzellen aufweisen. In ATII Zellen isoliert aus Noxo1-/- Mäusen wurde eine verminderte Apoptoserate beobachtet. Ein analoger Effekt konnte in in PCLS gezeigt werden. Diese Daten unterstützen den Befund in Tabakrauch-exponierten Mäusen. Wir konnten dies auch in vivo bestätigen: Noxo1-/- Mäuse wiesen eine verminderte Apoptose, quantifiziert mittels Annexin V-Expression, auf. Weiterhin war die Aktivität von extrazellulären Matrix-abbauenden Enzymen (MMPs) in diesen Mäusen vermindert. Die ROS/Nitrotyrosin-Bildung wurde in WT, nicht aber in Noxo1-/- Mäusen durch Tabakrauch induziert. Insgesamt konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die nichtphagozytäre NADPH-Oxidase Noxo1 die Superoxidquelle der Tabakrauch-induzierten Emphysem- und PH-Bildung ist, mit den von uns durchgeführten Experimenten bestätigen.
