Molekulare Charakterisierung neuer selektiver Modulatoren des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor y (PPARy)
Final Report Abstract
Ziel der zweiten Förderphase war die weitere Analyse von Telimsartan-ähnlichen Substanzen als neue SPPARγM Moleküle. Hierbei sollten sich die Arbeiten auf die PPARγ-LBD- Kofaktorbindung einschliesslich dessen Bedeutung für die Genregulation durch neue Telmisartan-basierte SPPARγM Moleküle fokussieren. Zusätzlich wurde der Einfluss einer Modifikation an Position 6 des zentralen Benzimidazols von Telmisartan auf die PPARγ-Aktivierung untersucht. Auf der Suche nach neuen Verbindungen sollte mithilfe von Molecular Modelling ein Pharmacophor-Modell der Bindestelle in der Bindetasche von PPARγ erstellt werden, mit dessen Hilfe gezielt auf die Suche nach neuen Kandidaten gegangen werden konnte. Weiterhin sollten Modifikationen am Grundgerüst weitere Erkenntnisse zur Optimierung bringen. Dazu sollte die Kettenlänge an Position 2, die Wichtigkeit und Stellung der Carboxyl-Funktion am Biphenyl-System, die Veränderung des zentralen Heterozyklus-Systems und der Einfluss des Substituenten in Position 4 untersucht werden. Zusammenfassend stellt sich eine enge Korrelation zwischen Kofaktorrekrutierungsmuster und PPARγ-LBD Aktivierung für die untersuchten Substanzen dar. Ein wesentlicher Unterschied zwischen den SPPARγM besteht in beiden Assays zwischen vollen und partiellen PPARγ-Agonisten. Die selektive Kofaktorrekrutierung mit den SPPARγM-Molekülen resultiert in einer Liganden-spezifischen Genregulation in Adipozyten. Die stärksten Expressionsunterschiede lassen sich auch in diesem Assay zwischen partiellen und vollen Agonisten beobachten. Die pharmakologische Wirkung lässt sich durch das Bindungsverhalten der Substanzen in die PPARγ-LBD erklären. Volle Agonisten induzieren eine Stabilisierung der Helix 12 der AF2-Domäne, was zur verbesserten Koaktivatorbindung führt. Partielle Agonisten scheinen diese Stabilisierung nicht zu vermitteln, da sie unabhängig von Helix 12 binden. In weiteren Experimenten konnten wir die wichtige Bedeutung unterschiedlicher Heterozyklen an Position 6 des zentralen Telmisartan-Benzimidazols für die Potenz und max. Wirkstärke der SPPARγM nachweisen. Die durchgeführten Untersuchungen am Grundgerüst zeigten Optimierungspotential: so wurde durch Kettenverlängerung an Position 2 des zentralen Benzimidazols oder durch die Verschiebung der Carboxyl-Funktion am Biphenylsystem von der ortho- in die para-Position eine Steigerung der Aktivität erhalten. Mit Hilfe des Pharmacophormodells wurde gezielt virtuell nach möglichen neuen Agonisten gescreent. Einige vielversprechende Moleküle mit Benzimidazol-Kern und Substituenten an Position 5 bzw. 6 einerseits und mit Carbazol-Kern und Substituenten an Position 2 andererseits wurden synthetisiert. Erste Testergebnisse deuten auf gute Aktivitäten hin, weshalb an diesem Punkt weiter geforscht wird.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.253658)
