Die Rolle von Typ-I-Interferon und Kernmembranproteinen in den frühen Schritten der HIV-1 Infektionphase

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Georg Kräusslich, seit 1/2018
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274526689

Die frühen Schritte in der HIV Infektion, nach dem Freisetzen des viralen Kapsids in das Zytoplasma, stellt eine empfindliche Phase in der Virusreplikation dar, in der HIV-1 durch zelluläre Faktoren angegriffen werden kann. Dies wird besonders deutlich, da eine Typ I Interferon (IFN) Behandlung von Makrophagen, oder CD4+ T-Zellen, natürliche HIV-Zielzellen, einen potenten Block gegen die Infektion induziert, der sich auf verschiedenen Levels (reverse Transkription, nuklearer Import) manifestiert. Das virale Kapsidprotein (CA) ist kritisch für multiple Aspekte der frühen Infektionsphase, insbesondere für den Transport des Virusgenoms zum Nukleus, die Freisetzung des Genoms durch Uncoating des viralen Kapsids, sowie dem nuklearen Import der viralen DNA. Desweiteren gibt es Evidenzen, daß ein intaktes virales Kapsid wichtig ist um das Virus vor intrinsischen Immunsensoren, sowie IFN-induzierten Proteinen zu schützen. Der IFN-induzierte anti-HIV Effekt in myeloiden Zellen kann neutralisiert werden, wenn das akzessorische HIV-2/SIV Protein Vpx zu der HIV-1 Infektion gegeben wird, allerdings sind die molekularen Mechanismen dieser antagonistischen Wirkung unbekannt. In dem vorliegenden Antrag addressieren wir zwei wichtige Aspekte der frühen HIV Infektion. Als erstes werden wir die Neutralisierung des IFN-induzierten Blocks der HIV Infektion in Makrophagen durch Vpx untersuchen und die dafür verantworlichen zellulären Faktoren und Mechanismen herausfinden. Zweitens, in preliminären Experimenten haben wir zwei Proteine identifizert, SUN1 und SUN2, welche in der Kernmembran lokalisiert sind und effizient den nuklearen Import von bestimmten HIV Stämmen hemmen, wohingegen einige natürlich vorkommenden HIV Stämme eine Kapsid-abhängige Resistenz aufweisen. SUN2 Expression ist relativ gering in Laborzelllinien, die permissiv gegenüber der HIV Infektion sind, wohingegen wir relativ hohe Proteinlevel in ruhenden CD4+ T-Zellen fanden. Ruhende T-Zellen können nicht produktiv von HIV infiziert werden da es multiple frühe Blockaden gibt, die sich auf den Ebenen der reversen Transkription, sowie des nuklearen Imports manifestieren. Wir werden die Funktion von SUN1/2 in diesem frühen HIV-1 Block in ruhenden T-Zellen untersuchen. Zusammenfassend werden die Daten dieses Antrags unser Verständnis der initialen Schritte des HIV Infektionszyklus sowie des Zusammenspiels mit der Wirtszelle voranbringen. Die neuen Erkenntnisse werden dabei helfen zu verstehen, wie HIV die frühen IFN-induzierten Blockaden umgehen kann und welche Funktion CA dabei hat. Prototyp-Medikamente die in der frühen Infektionsphase, speziell beim Kapsid-Uncoating, ansetzen sind in pharmazeutischer Entwicklung. Die weiterführende Untersuchung der frühen Phase der HIV-Infektion kann diese Entwicklung beschleunigen, verbessern und weitere Ansatzpunkte zur Medikamentenentwicklung aufdecken, und ist daher essentiell für den Fortschritt in diesem Feld.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Torsten Schaller, bis 1/2018