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Projekt
Die regulative Rolle von neutrophil extracellular traps in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Martin Herrmann; Privatdozent Dr. Moritz Leppkes
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190140969
Die Bedeutung neutrophiler Granulozyten in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (OED), wie M. Crohn und Colitis Ulcerosa wurde in den letzten Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Es wurde postuliert, dass eine Fehlfunktion neutrophiler Granulozyten eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der CED spielen kann. Spezifische Defekte der Granulozytenfunktlon sind mit der Entwicklung fistulierender Enterokolltiden assoziiert. Die zellulären und molekularen Mechanismen dieser Fehlfunktion sind jedoch unzureichend verstanden. In den letzten Jahren wurde ein neuer Effektormechanismus neutrophiler Granulozyten beschrieben, bei dem Granulozyten Chromatin ausstoßen und so extrazelluläre Netze zu bilden (neutrophil extracellular traps (NETs)). Dies geschieht meist in Abhängigkeit von Sauerstoffradikalen (ROS) und einer Histonzitrullinierung durch Peptidylarginindeiminase 4 (Padl4). Pro- und antiinflammatorische Effekte von NETs und NETs-Aggregaten (aggNETs) wurden in verschiedenen Modellsystemen beschrieben. Die spezifische Rolle dieser Prozesse im Rahmen intestinaler Entzündungen ist jedoch ungeklärt. Im Rahmen dieses Projekts werden wir die funktionelle Bedeutung von NETs und aggNETs im Rahmen von Darmentzündungen der Maus und CED des Menschen untersuchen. Wir werden dabei zum einen mit Hilfe genetischer Modellsysteme die Rolle von Histonzitrullinierung und Radikalbildung in Neutrophilen, sowie deren kombinierten Defekt analysieren. Die Analyse unterschiedlicher Modellsysteme ermöglicht ein differenziertes Verständnis der NETs im Rahmen der CED. Zum anderen werden wir die Fähigkeit zur NET-Formation und Aggregation auf definierte Reize bei Patienten mit CED untersuchen und mit klinischen Daten in Bezug setzen. Ein standardisiertes Instrument zur klinischen Diagnostik der NET-Formation und Aggregation soll validiert werden. Die Identifikation von immundefizienten Patienten mit CED und neutrophller Dysfunktion könnte einen wichtigen Einfluss auf zukünftige Therapieentscheidungen haben.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
