Untersuchungen zur Ligand-vermittelten Regulation des ITIM-Rezeptors G6b-B

• Antragsteller: Dr. Timo Vögtle
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273587674

Nach einer Gefäßwandverletzung adhärieren Thrombozyten an die nun freigelegte extrazelluläre Matrix (EZM), werden aktiviert und bilden einen Pfropfen um die beschädigte Stelle abzudichten. Jedoch kann es bei überschießender Thrombozytenaktivierung auch zum Gefäßverschluss und damit einhergehend zu lebensbedrohlichen Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall kommen. Thrombozyten werden von ihren Vorläufern, den Megakaryozyten (MKs), im Knochenmark produziert. Eine Kernfrage hierbei ist, wie die MKs, obwohl sie das gleiche Rezeptorrepertoire wie Thrombozyten besitzen, nahezu unempfänglich gegenüber Signalen der EZM im Knochenmark bleiben. Kürzlich durchgeführte Studien an knockout-Mäusen etablierten den immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM)-Rezeptor G6b-B als entscheidenden inhibitorischen Rezeptor für die Regulation der MK-Funktion und der Thrombozytenproduktion, denn sein Verlust führt zu einer schweren Makrothrombozytopenie und einer veränderten Thrombozytenfunktion. Trotz dieser zentralen Funktion von G6b-B ist noch wenig über seine Regulation bekannt. Im vorliegenden Projekt sollen daher zwei Kernfragen zu G6b-B adressiert werden: (i) Die Identifizierung seines physiologischen Liganden und (ii) die Untersuchung der biologischen Funktion von G6b splice Varianten. Diese Projekte haben gemeinsame Schnittstellen, denn G6b-A und -E besitzen die gleiche Ektodomäne wie G6b-B und binden daher den gleichen Liganden. Somit regulieren sie möglicherweise die Funktion von G6b-B indem sie mit G6b-B co-geklustert werden oder um den Liganden konkurrieren. Um diese Fragen zu beantworten sollen eine große Bandbreite biochemischer und molekularbiologischer Methoden, sowie in vitro Zellkultursysteme und genetische Mausmodelle verwendet werden. Die Ergebnisse aus diesem Forschungsprojekt werden einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der Thrombozytenproduktion und -reaktivität liefern und als Grundlage für die Entwicklung neuer anti-thrombotischer Wirkstoffe die an G6b-B angreifen dienen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Yotis Senis, Ph.D.