Bedeutung von Monozyten und Th17 Zellen in der Graft-versus-Host Disease - Einfluss von S100 Proteinen und Hsp90 -

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ursula Holzer
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273124679

Die Graft-versus-Host Disease (GvHD) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität nach allogener Stammzelltransplantation. Allerdings ist die Pathophysiologie der GvHD noch unklar. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass in vivo aktivierte Monozyten von Patienten mit akuter oder chronischer GvHD versus ohne GvHD vermehrt Th17 Zellen induzieren. Bei Autoimmunerkrankungen wurden zwei Subpopulationen der proinflammatorischen CD14+CD16+ Monozyten beschrieben: CD14+CD16++ bzw. CD14++CD16+. Letztere sind bei Autoimmunerkrankungen starke Induktoren von Th17 Zellen. Im beantragten Projekt sollen diese Monozytensubpopulationen und ihre Funktionalität bei GvHD Patienten untersucht werden. Dabei wird der Anteil dieser Monozytensubpopulationen in Patienten mit und ohne akuter oder chronischer GvHD bestimmt und für weitere funktionelle Untersuchungen aufgereinigt. Eine Untergruppe der durch Monozyten induzierten IL17-produzierenden Zellen (Th17.1 Zellen) exprimiert das P-Glycoprotein (multi-drug resistance type 1 protein (MDR1)) und ist resistent gegenüber Immunsuppression durch Glucocorticoide. Daher sollen die isolierten Monozytensubpopulationen hinsichtlich der Induktion von MDR-Th17 bzw. MDR+Th17.1 Zellen untersucht werden. Außerdem soll der Einfluss von immunregulatorischen Mechanismen wie regulatorischen T Zellen (Tregs), TGFbeta oder Glucocorticoide auf durch Monozyten von GvHD Patienten induzierte Th17 Zellen analysiert werden. Durch Korrelation mit dem klinischen Verlauf, wollen wir die Hypothese überprüfen, ob Patienten mit einem hohen Risiko für einen schweren bzw. chronischen GvHD Verlauf durch eine erhöhte Anzahl CD14++CD16+ Monozyten bzw. Th17.1 Zellen identifiziert werden können und so eine risikoadaptierte Therapie möglich wird. In dem beantragten Projekt soll außerdem die Rolle von proinflammatorischen S100 Proteinen im Zusammenspiel mit dem Hitzeschockprotein (Hsp) 90 in Monozyten bei einer GvHD untersucht werden. In Vorarbeiten konnten S100 Proteine vermehrt im Darmgewebe, Stuhl und Serum von Patienten mit akuter und chronischer GvHD nachgewiesen werden. Eine Stimulation von Monozyten mit S100 Proteinen führte zu einem erhöhten Anteil Monozyten-aktivierter Th17 Zellen, was durch Inhibition von Hsp90 verhindert werden konnte. Im geplanten Projekt sollen S100 stimulierte Monozyten parallel zu in vivo aktivierten Monozyten von GvHD Patienten wie oben beschrieben charakterisiert und die Induktion von Th17.1 Zellen untersucht werden. Überschneidungen im Signalweg von S100 Proteinen und Hsp90 sollen mit Hilfe von Microarray-Analysen identifiziert und auf Proteinebene verifiziert werden. Das Verständnis des Mechanismus der Aktivierung und Regulation inflammatorischer Zellen bei GvHD ist entscheidend für die Identifikation zentraler Faktoren, die der zerstörerischen Entzündung bei dieser Erkrankung zugrunde liegen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten neue zielgerichtete Behandlungsoptionen, z.B. durch Inhibition von Hsp90 ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Tobias Feuchtinger; Professor Dr. Peter Lang