Endogen gebildete Nitrosoverbindungen aus rotem Fleisch: Potenzial zur malignen Transformation von Humankolonepithelzellen und zugrundeliegende Wirkmechanismen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
ln den Industrienationen korreliert der Konsum von rotem Fleisch mit der Inzidenz an kolorektalen Karzinomen. Es wurde gezeigt, dass rotes Fleisch im Gegensatz zu weißem Fleisch die endogene Bildung von Nitrosoverbindungen (NOCs) wie Nitrosylhäm und Nitrosothiolen dosisabhängig im Humandarm induziert. Da rotes Fleisch viel mehr Häm als weißes Fleisch enthält, wurde ein direkter Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Häm und der endogenen Bildung von NOCs suggeriert. In diesem Kontext wurde postuliert, dass die NOCs zur Bildung von Diazoacetat führen. Diazoacetat ist wiederum in der Lage, O6-Carboxymethylguanin-Addukte zu bilden, spezifische Genmutationen hervorzurufen und letztendlich kolorektale Tumore zu induzieren. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollte festgestellt werden, inwieweit Nitrosylhäm tatsächlich zur malignen Transformation von Dickdarmepithelzellen führen kann. Folgende Erkenntnisse sind im Rahmen dieses Projektes gewonnen worden: 1) Gastrointestinale Bakterien wie Escherichia coli sind in der Lage, Nitrosylhäm zu bilden. 2) Nitrosylhäm besitzt ein schwaches genotoxisches Potenzial. 3) Nitrosylhäm führt zu irreversiblen morphologischen Veränderungen (zu sogenannten epithelial-mesenchymalen Transitionen) in Humandickdarmepithelzellen in vitro, kann aber keinen vollständigen malignen Phänotyp in den oben genannten Zellen entfalten. 4) Der „Widerstand der Humandickdarmepithelzellen gegenüber Nitrosylhäm ist auf die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-Aktivität in den Zellen zurückzuführen, die in der Lage ist, O6-Carboxymethylguanin-Addukte zu reparieren. 5) Hämatin (Komplexverbindung des Häms mit dem Eisen-Ion in der Oxidationsstufe +III und einem Hydroxid-Ion als axialem Ligand) führt zur Bildung von Zellherde im BALB/c 3T3 Zelltransformationstest. Die oben genannten Befunde weisen darauf hin, dass das Nitrosylhäm, trotz Bildung im Gastrointestinaltrakt, wenn überhaupt, nur eine untergeordnete Rolle in der Dickdarmkrebsentstehung spielen kann. Die erzielten Ergebnisse stimmen mit einer vorangegangenen Arbeit von Bastide et al. (2015) überein, die in einem Fütterungsversuch mit Ratten gezeigt hat, dass das Häm-Eisen (nicht aber die NOCs) zur Dickdarmkrebsentstehung führt. Aus den oben genannten Gründen wird an dieser Stelle auf die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Ernährung, den Fleischverzehr auf 300-600 g/Woche zu begrenzen, hingewiesen.
