Akkumulation und Reifung hepatischer iNKT-Zellen über Chemokinrezeptor CXCR6 als neue Ansatzpunkte in der Prävention und Behandlung des Leberzellkarzinoms

Antragsteller Professor Frank Tacke, Ph.D.
Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269868459
 

Projektbeschreibung

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist typischerweise Folge einer langjährigen Leberentzündung, ruft aber auch selbst eine (anti-tumorale) Immunantwort hervor. Im Maus-Modell des Diethylnitrosamin (DEN)-induzierten Leberzellkarzinoms konnten wir nachweisen, dass unterschiedliche Lymphozytenpopulationen die Karzinogenese unterdrücken. Invariante natürliche Killer T-Zellen (iNKT-Zellen) sind die vorherrschende Lymphozytensubpopulation in der Leber. Kürzlich konnten wir zeigen, dass hepatische iNKT-Zellen den Chemokinrezeptor CXCR6 nutzen, um in der geschädigten Leber zu akkumulieren und so die Entzündung aufrechterhalten. Daher postulieren wir, dass CXCR6-abhängige iNKT-Zellen einen neuartigen Mechanismus darstellen, um Hepatokarzinogenese in vivo zu limitieren. Tatsächlich entwickeln Cxcr6-defiziente Mäuse im DEN-Modell vermehrt Lebertumore [eigene unpublizierte Daten]. Dieses Projekt soll untersuchen (i) die funktionelle Rolle der CXCR6-abhängigen iNKT-Zellakkumulation beim Entzündungs-induzierten vs. Entzündungs-induzierenden Leberzellkarzinoms (drei HCC-Modelle); (ii) die zellulären Mechanismen der anti- oder pro-tumoralen iNKT-Zellantwort (Knochenmarkstransplantation, adoptiver Transfer); (iii) die molekularen Mechanismen der iNKT-Zellen in der Hepatokarzinogenese (Interaktionen zwischen iNKT-Zellen und Makrophagen); (iv) therapeuti-sche Interventionsmöglichkeiten gegen iNKT-Zellen beim Leberzellkrebs in vivo (Verwendung von alpha-Gal-Cer, anti-CXCL16 und rekombinantes CXCL16); und (v) die Translation (CXCR6, iNKT-Zellen) zur Hepatokarzino-genese des Menschen. Im Rahmen dieses Projektes werden wir untersuchen, ob eine Modulation der hepatischen iNKT-Zellakkumulation via CXCR6 einen neuen Ansatzpunkt für die Prävention und Behandlung von Leberzellkrebs darstellen kann.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen