Lebensdauer verlängernde Naturstoffe als Suppressoren von mitochondrialen Komplex I-assoziierten Erkrankungen

• Antragstellerin: Privatdozentin Natascia Ventura, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269345411

In den letzten Jahrzehnten haben sich mitochondriale Dysfunktionen als Ursache für zahlreiche neuro-metabolische, entwicklungsbedingte Erkrankungen erwiesen. Die meisten dieser Mitochondriopathien sind lebensbedrohend und es gibt bis heute keine wirksamen Heilmittel. Es ist wichtig geeignete Krankheitsmodelle zu entwickeln, um das Verständnis der Erkrankungen zu verbessern und nach zielgerichteten Therapeutika zu suchen. Diesbezüglich bieten spezielle Ernährungsmaßnahmen flexiblere und praktikablere therapeutische Ansätze als genetische Interventionen.Dank meines ersten DFG-Stipendiums haben wir bimodale Adaptionsreaktionen auf mitochondrialen Stress, sowohl auf phänotypischer, metabolischer Ebene, als auch auf molekularem Level umfassend und unter Berücksichtigung neuronaler und mitochondrialer Veränderungen in Tieren charakterisiert. Anhand von reproduzierbaren Phänotypen, generiert durch verschiedene Abstufungen von mitochondrialem Stress, haben wir eine automatisierte Mikroskopie-Plattform für High-Content-Screenings etabliert. Dies ermöglicht uns die Identifizierung von Mitochondrium-assoziierten Eingriffen. Wir haben außerdem diverse C. elegans Modelle für mitochondriale Erkrankungen entwickelt und uns auf Modelle für das Leigh-Syndrom, assoziiert mit Komplex I-Defekten, fokussiert: Wir haben die mitochondrialen und neuronalen Veränderungen charakterisiert und Lutein als potentiellen Suppressor der Erkrankung identifiziert. Daher ist die Absicht dieses Antrages unsere kürzlich entwickelten C. elegans Modelle für Komplex I assoziierte Erkrankungen zu nutzen und weiterhin den Einfluss von Lutein, sowie weiteren Suppressoren dieser Erkrankungen zu untersuchen. Wir werden unser Ziel anhand folgender Unterpunkte erreichen, welche sich durch neuartige Methoden und komplementärer Modelsysteme auszeichnen: 1) Aufdeckung der molekularen und protektiver Mechanismen von Lutein in C. elegans2) Validierung der molekularen und protektiver Mechanismen von Lutein in Säugetiermodellen3) Identifizierung von neuen Suppressoren von Komplex I-Erkrankungen in C. elegansBasierend auf unseren Ergebnissen werden wir die Auswirkungen von Lutein auf die synaptische Aktivität charakterisieren und anhand von neuronalen Säugetiermodellen validieren. Darüber hinaus werden wir den Effekt von Lutein auf andere Komplex-I-Defekte in C. elegans Modellen untersuchen und weitere Lebensdauer verlängernde Naturstoffe als Therapiealternativen identifizieren.Wir erwarten, dass unser Projekt neue Therapeutika für zukünftige Tests in weiteren Säugetiermodellen und schließlich für Menschen identifizieren wird, die zur Behandlung dieser Erkrankungen dienen könnten. Wir sehen einen solchen Screening-Ansatz als geeignet an, um neue Therapeutika für Mitochondriopathien zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Studie werden sich direkt auf die Grundlagenforschung, aber letztendlich auch auf die menschliche Gesundheit und das Gesundheitssystem auswirken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen