Die Rolle des Zwei-Poren-Domänen Kaliumkanals TASK1 bei der Reifung von Oligodendrozyten und der Myelin-Regeneration

• Antragstellerinnen: Dr. Stefanie Albrecht; Dr. Petra Hundehege
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268918409

Multiple Sklerose ist eine chronische, autoimmune Erkrankung des zentralen Nervensystems. Zu den wichtigsten Charakteristika dieser Krankheit zählt die Entmarkung der Nervenzellen, welche die neurologischen Symptome durch eine Blockade der neuronalen Signalfortleitung bedingt. Auch als Konsequenz des gestörten Myelin-Wiederaufbaus kommt es in späteren Stadien zu substantiellen axonalen Schaden und neuronalen Zelltod, was zu der MS-Symptomatik beiträgt. In einem Tiermodell der MS (experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis) konnte gezeigt werden, dass die Inhibition eines Mitglieds der Zwei-Poren-Domänen Kanalfamilie (K2P), TASK1, zu einem milderen Erkrankungsgrad sowie abgeschwächten Verlust des Hirnparenchyms führt. Neben der Expression auf Neuronen und Immunzellen konnte kürzlich der Nachweis erbracht werden, dass TASK1-Kanäle zudem auf Oligodendrozyten vorhanden sind. Bislang jedoch ist der Einfluss der TASK1-Kanäle auf die oligodendrogliale Reifung und die Remyelinisierung in der MS noch unbekannt. Unsere Daten zeigen, dass murine, oligodendrogliale Zellen in vitro TASK1-Kanäle funktional exprimieren. Der Verlust dieses Gens führt zu einer signifikanten Depolarisation des Ruhemembranpotentials, verringert die Zellproliferation sowie induziert die Expression von Myelin-assoziierten Genen. Weiterhin zeigen 10 Tage alte Task1-/- Mäuse einen höheren Myelinisierungsgrad der Axone sowie eine signifikant höhere Anzahl an reifen oligodendroglialen Zellen, während die Gesamtzahl an unreifen und reifen Oligodendrozyten von Kontroll- und Task1-defizienten Mäusen gleich ist. Somit beschleunigt das Fehlen von TASK1-Kanälen die Differenzierung von proliferierenden Vorläuferzellen zu reifen, Myelin-produzierenden Oligodendrozyten. Diese Ergebnisse lassen auf eine bedeutende Rolle von TASK1-Kanälen auf die Regulation zweier fundamentaler, oligodendroglialen Zellfunktionen schließen: der Proliferation und der Differenzierung.Das Ziel des Projektes ist es zunächst, ein besseres Verständnis für die Rolle von TASK1-Kanälen in der oligodendroglialen Proliferation und Differenzierung zu erlangen und später zu fragen, ob diese Kanäle ein potentielles therapeutisches Ziel zur Förderung der Remyelinisierung nach pathologischem Myelin-Verlust darstellen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir folgendermaßen vorgehen: (1) wir werden sowohl Signalwege, die die Kanalaktivität modulieren, als auch TASK1-nachgeschaltete Signalwege auf ihre Auswirkung auf die Proliferation und Differenzierung von murinen, oligodendroglialen Kulturzellen analysieren; (2) wir werden die therapeutische Potenz von TASK1-Kanalinhibitoren während der Myelin-Regeneration nach Demyelinisierung in zwei verschiedenen Tiermodellen untersuchen; und (3) wir werden die Expression von TASK1-Kanälen auf humanen Oligodendrozyten in vitro und in Läsionen von MS-Hirnschnitten histologisch evaluieren und überprüfen, ob TASK1-Kanäle zu einer Störung der Remyelinisierung in der MS beitragen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen