Die Rolle CO/Hämoxygenase-1 vermittelter Signaltransduktion im normalen und im entzündeten Gehirngewebe

• Antragsteller: Dr. Florian Sieglitz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 267640975

Oxidativer Stress, ausgelöst durch reaktive Sauerstoff und Stickstoffspezies (ROS/RNS), stellt für Zellen eine erhebliche Bedrohung dar. Um daraus resultierende Protein-, Lipid- und DNA-Schäden zu verhindern benötigen Zellen Redox-Signalwege. Diese Maschinerie ermöglicht es den Zellen, oxidativen Stress wahrzunehmen und durch Redox-Anpassungen darauf zu reagieren. Ein solcher Anpassungsmechanismus wird durch Hämoxygenasen induziert. Durch den Abbau von Häm und die Freisetzung von Kohlenmonoxid (CO) werden ROS/RNS-abhängige Signalkaskaden in Gang gesetzt, die zur Redox-Anpassung führen. Grundprinzip hierbei ist die Bindung von CO an Häm-haltige Proteine, wodurch deren Funktion verändert wird. Eine steigende Anzahl von Studien zeigen, dass Redox-Signalwege eine erheblich Rolle in Entzündungsprozessen neuronaler Erkrankungen spielen. Trotz großer Fortschritte ist die Funktion von CO-abhängigen Signalwegen in diesem Zusammenhang kaum verstanden.Um die Rolle von CO im gesunden und entzündeten Gehirn zu untersuchen, werde ich eine Kombination aus live imaging und biochemischen Studien benutzen. Der live imaging Ansatz basiert auf der kürzlichen Entwicklung fluoreszenter Nachweismethoden für CO, Stickstoffmonoxid, ROS/RNS und cGMP. Die Anwendung dieser Methoden ist im Gastlabor etabliert und erlaubt die Echtzeit-Detektion der Signalmoleküle im lebenden Gehirngewebe und gleichzeitige genetische und pharmazeutische Modulation des CO Levels. Dies ermöglicht mir, zelltypspezifische ROS/RNS-abhängige Prozesse zu visualisieren. Um den CO-abhängigen Adaptionsmechanismus tiefergehend zu untersuchen, werde ich eine zelltypspezifische massenspektrometrische Analyse durchführen. Meine Forschung wird zu einem besseren Verständnis von CO abhängigen Signalwegen im Gehirn beitragen und den Weg zur therapeutischen Nutzung von CO in neurodegenerativen Erkrankungen ebnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Portugal
• Gastgeber: Professor Dr. Gonçalo J. L. Bernardes