Die Rolle der microRNAs miR-155 und miR-223 in der Entstehung der Leberfibrose und -zirrhose: eine funktionelle Analyse

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Roderburg
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266189956

Die Leberfibrose und -zirrhose stellen die gemeinsame Endstrecke chronischer Lebererkrankungen dar. Entzündungsprozesse, wie sie bei diesen Erkrankungen typisch sind führen zu einem bindegewebigen Umbau der Leber, der sogenannten Leberzirrhose und stellen den wichtigsten Risikofaktor für das Auftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) in der zirrhotischen Leber dar. Trotz massiver Anstrengungen existieren derzeit für die Mehrzahl der Patienten keine wirksamen Möglichkeiten zur Unterbindung des Fortschreitens chronischer Lebererkrankungen in die Leberzirrhose, mit der Folge des Versterbens der Patienten an den Folgen und Komplikationen der Erkrankung. Dies bedingt die nach wie vor schlechte Prognose von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen. Micro(mi)RNAs sind kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche die Genexpression durch translationelle Repression oder Degradierung von m(essenger)-RNA regulieren. Es konnte gezeigt werden, dass miRNAs in fundamentalen Prozessen, wie etwa der Fibrogenese eine Rolle spielen. In den letzten Jahren wurden Leberproben von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen umfangreichen Untersuchungen hinsichtlich einer spezifischen miRNA Expression unterzogen. Diese Analysen zeigten konsistent eine aberrante Expression der microRNAs miR-155 und miR-223 in zirrhotischen Lebern. Eine funktionelle Beteiligung an diesen Krankheitsprozessen ist jedoch bislang nur unzureichend untersucht. Für die miR-155 konnten wir und eine weitere Gruppe in Pilotexperimenten eine protektive Rolle in der Hepatofibrogenese zeigen. Im Rahmen dieses Antrages sollen Mäuse mit einem spezifischen knock-out der miR-155 und miR-223 verwendet werden und der Effekt des knock-outs in standardisierten Modellen der Leberfibrose bzw. der chronischen Leberschädigung untersucht werden. Der durch den miRNA-knock-out hervorgerufene Phänotyp soll dabei sowohl histologisch und immunologisch als auch molekularbiologisch charakterisiert werden. Die beobachteten Effekte sollen weiterhin auf funktioneller Ebene durch in vitro-Versuche weiter analysiert werden und auf molekularer Ebene auf die Modulation spezifischer Signalwege zurückgeführt werden. Schließlich sollen die zuvor erhobenen Befunde auf ihre klinische Relevanz in humanen Patientenproben überprüft werden. Zu diesem Zweck soll zunächst die Expression der miR-155 und miR-223 und ihrer Zielgene in humanen Leberproben sowie im Serum von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen und Leberzirrhose mittels qPCR charakterisiert werden und durch Korrelationsanalysen deren Relevanz für klinischen Prozesse identifiziert werden. Zusammenfassend soll im vorliegenden Antrag untersucht werden wie die microRNAs miR-155 und miR-223 funktionell in die Hepatofibrogenese involviert sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen