Machbarkeitsstudie der Behandlung der BPD durch Inhalation eines PDE4 Inhibitors im Schafmodell

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Kunzmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265647195

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) stellt weiterhin eine der wichtigsten therapeutischen Herausforderung in der Betreuung von Frühgeborenen dar. Definiert wird die BPD als Störung/Verzögerung der normalen Lungenentwicklung nach Frühgeburt. Aufbauend auf einer extremen Lungenunreife können dabei sowohl prä- (u.a. Chorioamnionitis) als auch postnatale Faktoren (u.a. Beatmung, Sauerstoff, Infektionen) zu Entzündungs- und Umbauprozessen in den unreifen Lungen der Frühgeborenen führen. Aufgrund ihrer antiinflammatorischen und protektiven Wirkung bei Umbauprozessen der Luftwege stellen PDE4 Inhibitoren eine mögliche neue Therapieoption der BPD dar, welche bereits in mehreren Kleintier-Modellen belegt werden konnte. Ein wesentliches Problem bei einer Therapie mit PDE4 Inhibioren ist allerdings deren Nebenwirkungsprofil bei der systemischen Applikation, welches durch eine topische (inhalative) Gabe umgangen werden könnte. Die Administration durch Inhalation konnte bisher für den PDE4 Inhibitor GSK256066 am besten gezeigt werden. In den letzten Jahren konnten der Antragsteller und sein Kooperationspartner mithilfe von verschiedenen Tiermodellen Erkenntnisse über die Wirkung von Chorioamnionitis auf die Lungenreifung und Lungenentwicklung, sowie auf das sich entwickelnde Immunsystem gewinnen. Außerdem konnten sie kürzlich zeigen, dass PDE4 Inhibitoren den TGF-beta induzierten Smad-Signalweg und TGF-beta vermittelte Umbauprozesse in der Lunge hemmen können. Das TGF-beta Netzwerk übernimmt hierbei eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der BPD. Das Ziel dieser Studie ist, die Sicherheit und Wirkung des inhalativ applizierten PDE4-Inhibitor GSK256066 in einem BPD Modell in frühgeborenen Lämmern zu untersuchen. Sowohl die Induktion einer BPD durch verschiedene prä- und postnatale Faktoren (Chorioamnionitis, Beatmung, oxidativer Stress), als auch die Verwendung eines frühgeborenen Schaf¬modells für BPD, welches der menschlichen Lungenentwicklung eher entspricht als viele andere Tiermodelle, soll in dieser Studie die reale Situation bei Frühgeborenen besser wiederspiegeln und dabei den Effekt der Inhalationstherapie zeigen. Dabei soll die Wirkung von GSK256066 sowohl auf die Lungenfunktion, - schädigung und -entzündung, als auch auf die Alveolarisation, Vaskularisation und den cAMP Stoffwechsel analysiert werden. Da die Entstehung einer pulmonalen Hypertonie eine wesentliche Komplikation bei der BPD darstellt, sollen außerdem kardiale Parameter (hämodynamische Messungen, Zeichen der Rechtsherzbelastung) in die Untersuchung miteinbezogen werden. Die topische Behandlung der BPD mit einem PDE4 Inhibitor könnte eine neue Therapieoption der BPD darstellen, die antiinflammatorische und protektive Eigenschaften bei airway-remodelling Prozessen verbindet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Kooperationspartner: Professor Boris Kramer, Ph.D.