Die Bedeutung der Ektonukleotidasen-Aktivität auf die Funktion von B-Zellen und deren Relevanz für eine Immuntherapie in Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Patrick Johannes Schuler
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264624709

Die Überlebensrate von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals Bereichs (PKH) hat sich in den letzten Jahrzehnten trotz Weiterentwicklungen in den operativen und radio-chemotherapeutischen Bereichen nicht entscheidend verbessert. Dies unterstreicht die Notwendigkeit neuer, verbesserter Therapieverfahren. Neben dem schnellen Wachstum ist die hohe lokale Metastasierungsrate und die stark ausgeprägte Suppression des Immunsystems ein Zeichen für die Malignität des PKH. Der tumor-induzierte Immune Escape Mechanismus beinhaltet eine schwache Immunogenität der Tumorzellen, die Ausbildung von Resistenzen gegenüber medikamentösen und strahlentherapeutischen Therapien und die Fehlfunktion von diversen Immunzellen. In der Vergangenheit wurde der Immune Escape hauptsächlich mit bekannten immunsuppressiven Zellpopulationen in Verbindung gebracht, wie z.B. regulatorische T Zellen (Treg), mesenchymalen Stammzellen (MSC), myeloid derived suppressor cells (MDSC) und immunsuppressiven Exosomen. Allen oben genannten Zellpopulationen ist gemeinsam, dass sie in geringer Frequenz auch in gesunden Menschen nachgewiesen werden können, wo sie eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der peripheren Selbsttoleranz einnehmen. Bisherige immuntherapeutische Ansätze waren auch bei PKH-Patienten oftmals erfolglos, was unter anderem auf die erhöhte Präsenz dieser immunsuppressiven Zellpopulationen in Tumorpatienten zurückgeführt wird. Speziell für Treg, MSC und Exosomen konnte in unserem Labor eine bedeutende Rolle bei der Produktion von exogenem Adenosin nachgewiesen werden. Adenosin ist stark immunsuppressiv und wird durch die Aktivität der Ektonukleotidasen CD39 und CD73 generiert, welche auf der Oberfläche verschiedener Immunzellen exprimiert werden. Nun konnten wir nachweisen, dass die Potenz von humanen B Zellen zur Produktion von exogenem Adenosin viel höher als die der oben genannten Zellpopulationen ist. Dies gibt Hinweise auf zusätzliche Funktionen von B-Zellen, welche besonders im immunsuppressiven Tumormilieu von PKH zum Tragen kommen könnten und bisher nicht ausreichend untersucht wurden.Basierend auf unseren ausführlichen Vorarbeiten wird folgende Hypothese aufgestellt: Die Produktion von exogenem Adenosin ist ein immunsuppressiver Mechanismus, welcher auch von B-Zellen verwendet wird. Durch die hohe Frequenz von B-Zellen in den Lymphknoten kann speziell bei Patienten mit Lymphknoten-Metastasen die lokale Immunsuppression durch B-Zellen zur Malignität von PKH beitragen. Unsere Studien könnten eine Gruppe von PKH-Patienten identifizieren, welche selektiv von der Modulation der Adenosin-Produktion durch B-Zellen profitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen