Charakterisierung der Kardioprotektion und Immunmodulation durch FOXO3a, einem Master-Regulator von Adiponectin

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Carmen Scheibenbogen; Professor Dr. Carsten Skurk
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264558061

Adiponectin (APN) wird als Zytokin in Adipozyten aber auch kardial synthetisiert und ist in hohen Konzentrationen im humanen Plasma nachweisbar. Dieses Forschungsprojekt wurde während der 2. FP des SFB TR-19 initiiert, um die kardioprotektiven und immunmodulatorischen Effekte von APN in vitro, in Myokarditis-Mausmodellen sowie in der DCMi zu untersuchen. DCMi-Patienten zeigten eine erhöhte APN Expression. Patienten mit hohen APN Konzentrationen wiesen eine signifikant verminderte kardiale Entzündung und einen besseren Outcome im Verlauf auf. Ein APN Gentransfer in Mäusen im Modell der Autoimmunmyokarditis verringerte die Expression von Chemokinen und pro-inflammatorischen Zytokinen mit Limitierung der kardialen Inflammation. In Kardiomyozyten und Fibroblasten inhibierte APN die Expression eines TLR4 abhängigen inflammatorischen Phänotyps. In T-Zellen wurde APN als negativer Regulator der antigenspezifischen Zytokinexpression und Proliferation charakterisiert. Des Weiteren wurde die NK-Zellfunktion durch APN inhibiert. Zusammengefasst implizieren unsere Ergebnisse, dass APN als ein negativer Regulator der innaten und adaptiven Immunität fungiert und den Entzündungsprozess bei der DCMi/Myokarditis mit verbessertem Outcome inhibiert. Außerdem zeigen unsere Daten, dass APN direkt das kardiale Remodeling durch Regulation der MMP-9 Expression beeinflusst. Diese Daten identifizieren eine Hochregulation von APN als vielversprechenden therapeutischen Ansatz der Hemmung von kardiovaskulären Entzündungsreaktionen. Des Weiteren wurde der Transkriptionsfaktor FOXO3a als Regulator der APN-Expression identifiziert. Bisher ist nur wenig über die Effekte von FOXO3a im kardiovaskulären System bekannt. Wir haben zeigen können, dass FOXO3a die hypertrophe Antwort in Kardiomyozyten inhibiert und aktuelle Daten weisen auf einen Einfluss von FOXO3a auf das kardiale Remodeling und die Redox-Entgiftung hin. Des Weiteren wird aktuell die Rolle von FOXO3a in der Immunantwort intensiv untersucht. Die Charakterisierung der FOXO3a-Funktion bei kardialen entzündlichen und Remodeling-Prozessen stellt das Ziel dieses Forschungsantrags dar (initial für die 3. FP des SFB -TR19 eingereicht). Die Effekte einer FOXO3a- Modulation sollen in vitro determiniert und in in vivo Mausmodellen der kardialen Inflammation/ Schädigung charakterisiert werden. In Patienten mit einer Kardiomyopathie, nach akutem MI und bei kardialer Allograftrejektion soll die FOXO3a Expression/Aktivierung als auch das Vorkommen von FOXO3a SNP´s mit Immun- und Outcomeparametern korreliert werden. Letztendlich soll der Einfluss einer therapeutischen Modulation von FOXO3a auf die Immunantwort und das kardiale Remodeling in Mausmodellen beschrieben werden. Da gezielte APN-Therapien aktuell aufgrund der Kosten nicht durchführbar sind, Modulatoren der FOXO3a Funktion aber in der Onkologie getestet werden, hat dieses Vorgehen ein hohes Potential für die klinische Translation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen