Pathophysiologie von nicht klassischen epileptischen Enzephalopathien (EE)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ingo Helbig; Professorin Dr. Yvonne Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262469906

Epileptische Enzephalopathien (EE) sind im individuellen Fall selten, dennoch stellen sie im Kollektiv häufige Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) dar. EE sind schwer verlaufende und schwierig zu behandelnde Epilepsien, die meist in der Kindheit beginnen und mit kognitiven Störungen vergesellschaftet sind. Zwar können EE auf dem Boden von ZNS Läsionen wie z.B. Malformationen entstehen, dennoch ist die Ursache bei der Mehrzahl der Syndrome unklar. Genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen, aber bis vor kurzem konnten nur wenige genetische Faktoren definiert werden. Mit der Einführung der Hochdurchsatzsequenzierung konnten kürzlich die ersten genetischen Defekte bei den klassischen EE wie bei dem West-Syndrom (infantile spasms, IS) und dem Lennox-Gastaut Syndrom (LGS) veröffentlicht werden. De novo Mutationen scheinen einen großen Anteil der genetischen Varianten auszumachen. Kollaborative Projekte werden derzeit erstellt, um die Anzahl der zu untersuchenden IS und LGS Fälle zu erhöhen. In diesen internationalen Studien sind die Antragssteller bereits als Projektleiter und Koordinatoren tätig. Im jetzigen Antrag sollen die genetischen Untersuchungen auf weitere Formen von EE ausgeweitet werden wie den nicht-klassischen EE. Diese Subtypen können nicht in die Charakteristika der traditionellen Syndrome eingeordnet werden. Diese EE, die einen großen diagnostischen und therapeutischen Anspruch an die praktische Tätigkeit stellen, sind in die bisherigen systematischen Projekte nicht eingeschlossen worden. Die vorherigen Projekte legen einen großen Stellenwert von de novo Mutationen bei diesen EE nahe. Wir planen, de novo Mutationen bei Trios mit nicht-klassischen EE mittels Exomsequenzierung zu untersuchen und zwar in 100 Trios (Eltern-Patient) gefolgt von der Analyse von 500 weiteren Patienten, um die Häufigkeit der 50 interessantesten Gene zu untersuchen. Es ist geplant, die 5 interessantesten Proteine funktionell zu untersuchen. Da diese Kohorte in den bisherigen nationalen und internationalen Projekten nicht repräsentiert war, wird die vorliegende Studie dazu beitragen, diese Erkrankungen besser zu verstehen und die Basis bilden für weitere funktionelle Untersuchungen bei den bisher nicht beachteten Formen von EE. Der jetzige Antrag ist eine erneute Einreichung eines Antrages von Dezember 2012. Wir denken, dass wir hierbei alle Kommentare und Vorschläge der Reviewer und des Fachkollegiums berücksichtigt haben. Darüber hinaus wurde der neue Antrag angepasst an (1) die aktuellen Entwicklungen im Forschungsgebiet, die einige Aspekte des Antrages änderten, (2) die Weiterentwicklung der Expertise der Antragssteller. Wir möchten darüber hinaus auf die Wichtigkeit des Antrages im Kontext der allgemeinen Forschungstätigkeit und Förderung auf diesem Gebiet hinweisen und damit die Möglichkeit der Antragssteller herausheben, sich damit weiter als führende Wissenschaftler auf dem Gebiet zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen