Klinische, molekulare und funktionelle Charakterisierung von Connexin assoziierten Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz
Final Report Abstract
Nach in unseren Vorarbeiten erfolgter Identifikation des das Gap Junction Protein Connexin 47 kodierenden GJC2-Gens als neues Krankheitsgen für eine Form der Pelizaeus-Merzbacher-ähnlichen Krankheit (PMLD) schloss sich im Rahmen dieses Projektes die weitere klinische und molekulare Charakterisierung dieser Leukoenzephalopathie mit primärer Hypomyelinisierung an. In einer internationalen Kooperation wurde eine große multiethnische Kohorte von Patienten mit ursächlich unklarer PMLD/Hypomyelinisierung rekrutiert und auf GJC2-Mutationen hin untersucht. Die Studie konnte nur wenige Alterationen nachweisen und zeigte, dass GJC2-Mutationen eine seltene Ursache dieser Krankheitsentität darstellen. Der Phänotyp der Patienten entsprach weitgehend milderen Verlaufsformen der durch PLP1-Mutationen verursachten Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (PMD). Zur molekularen Charakterisierung wurden die pathogenetischen Auswirkungen einzelner GJC2-Mutationen in umfangreichen zellbiologischen und elektrophysiologischen Studien an HeLa-Zellen, einer murinen Oligodendrozyten- Zelllinie (OLI-neu) sowie an Xenopus laevis-Oozyten durchgeführt. Die Arbeiten konnten für die untersuchten Mutationen entweder einen vollständigen Verlust (Lossof-function) oder eine Störung der Kanalfunktion zeigen. Die Ergebnisse führen zu einem tieferen Verständnis der Rolle von Connexin-Genen in der Biogenese und Funktion der weißen Hirnsubstanz. Während des Projektes konnte beim Vergleich der PMLD mit anderen unklaren Leukenzephalopathien das RNASET2-Gen als neues Krankheitsgen einer zystischen Leukoenzephalopathie, die phänotypisch nicht von einer neonatal asymptomatischen konnatalen CMV-Infektion des Gehirns zu unterscheiden ist, identifizieren. Aufgrund der unerwarteten und übergeordneten grundlagenwissenschaftlichen Bedeutung dieser Entdeckung wurde neben der molekularen Charakterisierung der Connexine auch die des RNASET2-Proteins im Zell- und Zebrafisch-Modell vorgenommen. Die Defizienz des RNASET2-Proteins führt möglicherweise durch lysosomale Anhäufung von RNA-Metaboliten zu einer Aktivierung der angeborenen Immunantwort und hierdurch zu einer Gewebsschädigung und Beeinträchtigung der normalen Gehirnentwicklung und Myelinisierung. Die in Nature Genetics erschienenen Ergebnisse wurden auch in allgemeinen Publikumsmedien verbreitet sowie mit dem Adalbert-Czerny-Preis der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin ausgezeichnet.
Publications
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Dreha-Kulaczewski SF, Brockmann K, Henneke M, Dechent P, Wilken B, Gärtner J, Helms G
(See online at https://doi.org/10.1002/jmri.23774)
