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Projekt
Regulation der Mitochondrialen Fusion durch Ubiquitilierung von Mitofusine
Antragstellerin
Dr. Mafalda Escobar-Henriques
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261074682
Die mitochondriale Fusion ist seit kurzem jener Gruppe grundlegender Prozesse, wie Transkription oder intrazellulärer Transport, zuzuordnen, welche durch Ubiquitylierung gesteuert werden. Interessanterweise, wurde die auf ständige Fusion und Spaltung basierende mitochondriale Dynamik erst in den späten neunziger Jahren entdeckt. Diese Plastizität ist für die mitochondrielle Funktion notwendig und essentiell für Prozesse wie embryonale Entwicklung, neuronales Überleben oder Apoptose. Die Hauptkomponenten für die Fusion der äußeren mitochondrialen Membran sind die Mitofusine Fzo1 in Hefe und Mfn1 und Mfn2 in Säugern. Mitofusine sind hoch konservierte Proteine, deren Dysfunktion mit einiger menschlichen Krankheiten in verbindung steht. Mutationen in Mfn2 verursachen Charcot-Marie-Tooth Typ 2 Neuropathie und die Ubiquityierung von Mitofusinen durch die E3 Ligase Parkin trägt zum Abbau von beschädigten Mitochondrien durch Mitophagie bei und übt dadurch möglicherweise eine Schutzfunktion gegen die Parkinsonsche Krankheit aus. Es gibt zwei alternative Wege, auf denen die Ubiquitylierung und der Abbau des Mitofusins Fzo1 in der Bäckerhefe werden. Zum einen führt die Ubiquitylierung von Fzo1 unter Stressbedingungen durch eine unbekannte Ubiquitin-Ligase zu mitochondrialer Fragmentierung. Zum anderen ist die konstitutive Ubiquitylierung von Fzo1 von der SCFMdm30 E3 Ligase abhängig und für die mitochondriale Fusion notwendig. Mitofusine sind GTPasen der Dynamin-Familie deren Funktion von ihrer Selbstassemblierung abhängig ist. Wir haben herausgefunden, dass Mdm30 Fzo1 nur nach dessen Oligomerisierung und Hydrolyse von GTP ubiquityliert. Dies erlaubte es uns, ein Modell vorzuschlagen, nach dem die Ubiquitylierung von Fzo1 für die Vollendung der mitochondrialen Fusion notwendig ist. Dafon ausgehend wollen wir untersuchen, wie die Ubiquitylierung die mitochondriale Fusion reguliert. Hierzu, werden wir genetische und biochemische Ansätze verfolgen um neue beteiligte Komponenten zu identifizieren und um die grundlegenden Mechanismen auf molekularer Ebene verstehen zu können. Zusätzlich werden wir die funktionelle Bedeutung des ungewöhnlichen, aber konservierten Ubiquitylierungsmusters von Fzo1 untersuchen. Wir erwarten, dass hierbei neue Perspektiven für den generellen Mechanismus von Membran-Umgestaltungen durch Ubiquitylierung eröffnet werden und somit für das Verständnis der Rolle von Mitofusinen für neuronales Überleben.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Großbritannien, USA
