Identifizierung molekularer Mechanismen des Cholestase-induzierten Pruritus

• Antragsteller: Professor Andreas Emanuel Kremer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260115148

Etwa zwei Drittel aller Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen leiden im Laufe der Erkrankung an Pruritus. In rund 5% ist der Juckreiz medikamentös nicht beherrschbar und kann so unerträglich sein, dass er eine primäre Indikation zur Lebertransplantation darstellt. Die für den Juckreiz verantwortlichen Mechanismen sind bisher ungelöst und dessen Behandlung daher in vielen Patienten nur unzufrieden stellend möglich. Vor Kurzem konnten wir Lysophosphatidsäure (LPA) als potentiellen Mediator des cholestatischen Juckreizes identifizieren. Intradermal appliziertes LPA löste ein dosisabhängiges Kratzverhalten in Mäusen aus. Autotaxin, das LPA-synthetisierende Enzym, war im Serum juckender cholestatischer Patienten erhöht und korrelierte mit der Juckreizintensität. Im Rahmen dieses Projektes sollen i) der zelluläre Ursprung des Enzyms Autotaxin analysiert, ii) die Regulation der Autotaxin-Expression in der Cholestase entschlüsselt, iii) die zellulären und histomorphologischen Veränderungen in der Haut von Patienten mit Pruritus analysiert und iv) ein Tiermodell für cholestatischen Pruritus etabliert werden, in dem der kausale Zusammenhang zwischen erhöhten Autotaxin- bzw. Lysophosphatidsäure-Spiegeln und Pruritus bestätigt werden soll. Ziel dieses Modells ist die Testung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung des Pruritus bei chronischen Lebererkrankungen. Die hier vorgestellten Untersuchungen werden unser Verständnis über die Pathogenese des Pruritus in chronisch cholestatischer Erkrankungen verbessern und neue therapeutische Ansatzpunkte liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Niederlande, Schweiz
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Ulrich Beuers; Professor Dr. Colin Henderson; Privatdozentin Dr. Anita Kremer; Professor Dr. Markus F. Neurath; Dr. Ronald Oude-Elferink; Professorin Dr. Kristina Schoonjans; Professor Dr. Michael Sticherling; Professorin Dr. Sonja Ständer; Privatdozent Dr. Stefan Wirtz