Optimization of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) Modelling
Final Report Abstract
Die nuklearmedizinische Therapie mit radioaktiv markierten Molekülen bietet die Möglichkeit, Tumorgewebe selektiv zu bestrahlen. Wegen der großen biologischen Unterschiede zwischen Patienten sollte eine individuell angepasste Therapie bei gleicher Wirkung mit weniger Nebenwirkungen durchgeführt werden können. Die von vielen Arbeitsgruppen geforderte Individualisierung ist jedoch nur umsetzbar, wenn dazu Methoden entwickelt werden, die die Stärken der Nuklearmedizin (quantitative Bildgebung vor und während der Therapie) mit mathematischen Ansätzen verbinden. Deshalb waren die Ziele des Projektes die Verbesserung der nuklearmedizinischen Therapie basierend auf einer mathematischen Modellierung der Biokinetik im Patienten. Im Rahmen dieser Ziele wurden deshalb komplexe mathematische (physiologisch basierte pharmakokinetische) Modelle für Patienten entwickelt und implementiert. Die Parameter der Modelle wurden mit Hilfe von Patientenmessdaten (beruhend auf nuklearmedizinischen bildgebenden Verfahren) individuell bestimmt. Basiert auf diesen individualisierten Modellen, auch virtuelle Patienten genannt, wurden Simulationsstudien durchgeführt. Damit konnte ein beachtliches Verbesserungspotential im Vergleich zur Standardtherapie aufgezeigt werden, wenn bei der Therapie die individuell optimale Menge von Aktivität und Stoffmenge für den einzelnen Patienten eingesetzt wird. Diese Methoden wurden für verschiedene Therapien (mit radiomarkierten sst2- und PSMA-spezifischen Liganden) angewandt. Des Weiteren konnte der vieldiskutierte „tumor sink effect“ für die Therapie quantifiziert werden Dabei konnten nicht nur Modelle für die Verteilung der radiomarkierten Moleküle im individuellen Patienten erstellt werden, sondern es wurde sogar möglich – mit gewissen Unsicherheiten – auch die Wirkung der Therapie im individuellen Patienten vorherzusagen und damit auch zu optimieren. Solch ein Verfahren der optimalen Therapieplanung benötigt keine zusätzliche diagnostische Messung des betrachteten Patienten und ist entsprechend leicht umzusetzen. Die Übertragung der entwickelten Methoden der Optimierung auf andere Therapien mit Radiopharmazeutika konnte auch im Rahmen dieser Arbeiten gezeigt werden. Damit wurde die prinzipielle Möglichkeit für eine deutlich bessere und individuell maßgeschneiderte Therapie basierend auf einer definierten prätherapeutischen Datenerhebung nachgewiesen. Vor einer Anwendung dieser vielversprechenden Methode zur individuellen Therapieplanung im Patienten müssen diese In-silico-Studien anhand von klinischen Studien mit realen Patienten bestätigt werden. Für verschiedene hochrangige Publikationen aus diesem Projekt erhielt Herr Dr. Peter Kletting den Förderpreis der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN) 2019 für „Leistungen auf dem Gebiet der nuklearmedizinischen Therapie“ und einen Behnken-Berger-Preis 2017 für Leistungen auf dem Gebiet „Strahlenschutz oder therapeutischer/diagnostischer Einsatz von Röntgenstrahlung oder sonstiger ionisierender Strahlung“. Frau Nusrat Jihan Begum und Herr Dr. Ali Asgar Attarwala wurden jeweils von der amerikanischen Gesellschaft für Nuklearmedizin für ihre herausragenden Leistungen ausgezeichnet.
Publications
- Investigating the Effect of Ligand Amount and Injected Therapeutic Activity: A Simulation Study for 177Lu-Labeled PSMA-Targeting Peptides. PLoS ONE 2016; 11: e0162303
Kletting P, Schuchardt C, Kulkarni HR, Shahinfar M, Singh A, Glatting G, Baum RP, Beer AJ
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0162303) - Optimized Peptide Amount and Activity for 90Y-Labeled DOTATATE Therapy. J Nucl Med 2016; 57: 503-8
Kletting P, Kull T, Maaß C, Malik N, Luster M, Beer AJ, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.2967/jnumed.115.164699) - Sensitivity Analysis of a Physiologically Based Pharmacokinetic Model Used for Treatment Planning in Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Cancer Biother Radiopharm 2016; 31: 217-24
Hardiansyah D, Begum NJ, Kletting P, Mottaghy FM, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.1089/cbr.2016.2012) - The role of patient-based treatment planning in peptide receptor radionuclide therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016; 43: 871-80
Hardiansyah D, Maass C, Attarwala A, Müller B, Kletting P, Mottaghy F, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.1007/s00259-015-3248-6) - Time-integrated activity coefficient estimation for radionuclide therapy using PET and a pharmacokinetic model: A simulation study on the effect of sampling schedule and noise. Med Phys 2016; 43: 5145-54
Hardiansyah D, Guo W, Kletting P, Mottaghy FM, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.1118/1.4961012) - The effect of total tumor volume on the biologically effective dose of tumor and kidneys for 177Lu-labelled PSMA peptides. J Nucl Med 2018; 6: 929-33
Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D’Alessandria C, Beer AJ, Glatting G, Eiber M, Kletting P
(See online at https://doi.org/10.2967/jnumed.117.203505) - Treatment planning algorithm for peptide receptor radionuclide therapy considering multiple tumor lesions and organs at risk. Med Phys 2018; 45: 3516-23
Jiménez-Franco LD, Kletting P, Beer AJ, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.1002/mp.13049) - A simulation-based method to determine optimal sampling schedules for dosimetry in radioligand therapy. Z Med Phys
Rinscheid A, Lee J, Kletting P, Beer AJ, Glatting G
(See online at https://doi.org/10.1016/j.zemedi.2018.12.001) - Modeling and Predicting Tumor Response in Radioligand Therapy. J Nucl Med 2019; 60: 65-70
Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D`Alessandria C, Allmann J, Wester HJ, Tauber R, Beer AJ, Glatting G, Eiber M
(See online at https://doi.org/10.2967/jnumed.118.210377)
