Arzneistoffe aus Bakterien: YopM als bakterielles, anti-inflammatorisches, Zell-penetrierendes Peptid für die topische Behandlung von Psoriasis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Karin Loser; Privatdozent Dr. Christian Rüter
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258026263

Im Rahmen einer Yersinia enterocolitica Infektion translozieren die Bakterien mit Hilfe eines Typ III Sekretionssystems Yersinia outer Proteine (Yops) in das Zytoplasma der Wirtszelle. Im Gegensatz zu anderen Yops besitzt YopM keine enzymatische Aktivität. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass YopM nach der Translokation über einen Vesikel-abhängigen Transport in den Zellkern der Wirtszelle gelangt und dort die Transkription der Gene für pro-inflammatorische Zytokine, wie TNF alpha, IL-1beta, IFN-gamma, IL-12 oder IL-18, inhibiert. Dementsprechend reduzierte YopM die Expression dieser pro-inflammatorischen Zytokine in Makrophagen von Mäusen, die mit Y. pestis infiziert wurden, was in einer systemisch verminderten anti-bakteriellen Immunität des Wirtsorganismus gegenüber Y. pestis resultierte. Allerdings ist bisher nicht bekannt, wie ein lokal transloziertes Effektorprotein systemische anti-bakterielle Immunantworten modulieren kann. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass YopM als Zell-penetrierendes Peptid fungiert, das ohne Beteiligung weiterer bakterieller Faktoren in der Lage ist, in Immunzellen oder Epithelzellen einzudringen. Darüber hinaus führte die Inkubation von aktivierten primären Immunzellen mit rekombinantem YopM Protein (rYopM) zu einer Reduktion der TNF-alpha, IL 1beta und IFN-gamma Expression in vitro. Basierend auf diesen Eigenschaften könnte rYopM eine Option für die Therapie entzündlicher Erkrankungen darstellen. Um das anti-inflammatorische sowie therapeutische Potential von rYopM in vivo zu untersuchen, haben wir das Mausmodell der Imiquimod-induzierten Psoriasis verwendet. Üblicherweise werden Immunmodulatoren, Kortikosteroide oder Biologika zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt, allerdings ist eine lokale Anwendung dieser Medikamente aufgrund ihrer Unfähigkeit, die epidermale Barriere zu passieren, häufig nicht möglich. Da YopM selbständig Barrieren zu durchbrechen und eigenständig in Wirtszellen einzudringen vermag, haben wir die Versuchstiere nach Induktion der Psoriasis topisch mit einer rYopM-haltigen Creme behandelt. Interessanterweise konnten wir dabei feststellen, dass die lokale rYopM Behandlung zu einer deutlichen Reduktion sämtlicher Charakteristika einer Psoriasis, wie Akanthose oder Papillomatose, führte. Nun sollen die molekularen und zellulären Mechanismen aufgedeckt werden, die den anti-inflammatorischen Effekten von rYopM in muriner bzw. humaner Haut zugrunde liegen. Außerdem sollen mittels zielgerichteter Mutagenese YopM-Derivate hergestellt werden, um Domänen des Proteins zu identifizieren, die für die Penetration von epidermalen Barrieren sowie dessen anti-inflammatorische Aktivität ausschlaggebend sind. Auf diese Weise möchten wir rYopM Varianten mit verbesserter immunmodulatorischer Kapazität oder erhöhter Stabilität identifizieren, die als Basis für die Entwicklung neuer therapeutischer Alternativen für die lokale Immuntherapie fungieren könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen