Zerebrale FGF21-Resistenz als Ursache der Adipositas-assoziierten Neurodegeneration

• Antragstellerinnen: Dr. Deborah Janowitz; Privatdozentin Dr. Angela Kuhla
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257691728

Das metabolische Syndrom, hauptsächlich durch Adipositas und somit durch Hypertriglyzerid- und Hypercholesterinämie gekennzeichnet, ist auch mit einem erhöhten Risiko eine Demenzerkrankung zu entwickeln, vergesellschaftet. Häufig gehen Demenzerkrankungen mit erhöhten Konzentrationen von Cholesterol, LDL Cholesterol und Triglyzeriden einher. Damit wird die Hypothese unterstützt, dass mit steigender Prävalenz der Adipositas auch die Anfälligkeit für kognitive Störungen steigt. Ein Hormon, welches die Kohlenhydrat- und Lipidhomöostase und damit auch das Körpergewicht reguliert, ist der Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21). Exogenes FGF21 ist dabei in der Lage die Plasmakonzentration von Triglyceriden und von Cholesterol bei adipösen Patienten zu senken. Jedoch ist auch bekannt, dass adipöse Patienten eine signifikant erhöhte hepatische FGF21 Expression als auch erhöhte systemische FGF21-Konzentrationen aufweisen. Dieses Paradoxon wird mit einer FGF21-Resistenz bzw. geringeren FGF21-Responsivität (ähnlich der Insulin- oder Leptinresistenz) erklärt, denn adipöse Patienten zeigen, aufgrund einer „low-grade“ Inflammation, eine Reduktion des FGF21 Co-Rezeptors, ß-Klotho, im Fettgewebe. Inwieweit eine solche FGF21-Resistenz, vermittelt durch die Reduktion der ß-Klotho Expression, auch zerebral zu finden ist, soll das hier beantragte Projekt an der Diät-induzierten Obesity Maus (DIO Maus) klären. Weiterhin soll in einem translationalen Ansatz (DIO Maus und adipöse Patienten) untersucht werden, ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen einer reduzierten FGF21-Responsivität und neurodegenerativen Prozessen gibt. Diese Hypothese wird dadurch untermauert, dass FGF21 die Expression von Glukosetransporter-1 (GLUT-1) aktivieren kann und dass wiederum Demenzerkrankungen durch eine geringe GLUT-1 Expression charakterisiert sind. Demzufolge könnte eine Neuro-Inflammation ausgehend vom Fettgewebe ursächlich für die Entstehung einer zerebralen FGF21-Resistenz und damit für die Entwicklung Adipositas-bedingter Neurodegeneration sein. Abschließend soll ebenfalls wieder in einem translationalen Ansatz untersucht werden, inwieweit eine durch Adipositas-induzierte Neuro-Inflammation und die damit einhergehende FGF21-Resistenz durch Ernährungsumstellung oder durch pharmakologische Ansätze reduziert werden kann und somit die Neurokognition wieder erhöht wird. In der Summe stellt das hier beantragte Projekt eine Möglichkeit dar, Befunde aus dem Tierexperiment (DIO Maus) mit Befunden von adipösen Patienten zu korrelieren. Weiterhin können aus den Erkenntnissen, welche aus ex vivo und in vivo Analysen im Mausmodell bzgl. des FGF21-ß-Klotho-GLUT-1 Signalweges gewonnen werden, Rückschlüsse auf die Ursachen einer FGF21-Resistenz bei adipösen Patienten gezogen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen