Ganglioside GD2 as a target for novel combined therapies with chimeric antigen receptor-modified T cells in Ewing sarcomas
Hematology, Oncology
Final Report Abstract
Ein gesundes immunologisches Abwehrsystem kann uns erfolgreich gegen tödliche Infektionskrankheiten schützen, gegen Krebs bietet es jedoch keinen ausreichenden Schutz. Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, Abwehrzellen (T-Zellen) so zu verändern, dass sie Krebszellen vernichten können. In den vergangenen Jahren ist es gelungen, einige Patienten mit Leukämien erfolgreich mit ihren eigenen T-Zellen zu behandeln. Dazu werden die Zellen im Labor mit einem Erkennungsmerkmal ausgestattet, über das sie Leukämiezellen als fremd erkennen, einem sogenannten "CAR" (chimeric antigen receptor). Bei soliden Tumoren funktioniert diese Art der Immuntherapie bisher leider nicht. Ein Grund dafür ist das Fehlen zuverlässiger Erkennungsmerkmale für T-Zellen auf den Tumorzellen. In diesem Projekt haben die Antragsteller ein Merkmal untersucht, das auf der Zelloberfläche von Ewing-Sarkomen zu finden ist und als Angriffspunkt für CAR T-Zellen dienen könnte, GD2. Ewing-Sarkome sind sehr aggressive, bösartige Knochen- und Weichteiltumoren. Die Tumorzellen tragen das Merkmal GD2 in sehr unterschiedlicher Dichte auf ihrer Zelloberfläche. Um zu vermeiden, dass Tumorzellen mit geringer GD2-Dichte den T-Zellen entgehen können, wurde hier nach einer Strategie gesucht, die das Merkmal auf den Zellen anreichert. Dazu wurde auf Mechanismen zugegriffen, die die Herstellung des Merkmals in der Zelle regulieren. Es ist gelungen, Substanzen zu finden, die in der Mehrzahl der untersuchten Ewing-Zellen eine höhere Oberflächendichte von GD2 erzeugen. Dabei ist wichtig, dass GD2 die bösartigen Eigenschaften der Tumorzellen nicht noch verstärkt, denn in diesem Fall könnte die medikamentöse Beeinflussung des Merkmals in den Tumorzellen unerwünschte Folgen auf das Tumorwachstum haben. Wir konnten zeigen, dass Ewing-Sarkom-Zellen mit geringer und mit hoher Dichte von GD2 sich in ihren Wachstumseigenschaften, ihrer Sensibilität gegenüber Chemotherapie und in ihren Fähigkeiten, neue Tumorherde zu erzeugen, nicht unterscheiden. Unsere Strategie der Hochregulation von GD2 hat also Potenzial, die Wirksamkeit der CAR T-Zelltherapie gegen Ewing-Sarkome zu erhöhen. Im Gegensatz zum ursprünglichen Plan ist es noch nicht gelungen, die Strategie im Mausmodell zu erproben. Der Grund dafür ist, dass sich Ewing-Sarkome im Mausmodell als sehr resistent gegenüber CAR T-Zellen erwiesen haben. Mit einer Erhöhung der Dichte von GD2 auf den Tumorzellen allein kann diese Resistenz nicht überwunden werden. Daher arbeitet die Gruppe zur Zeit daran, die Strategie durch weitere Veränderungen und Ergänzungen in der Effektivität zu steigern, um die hier erarbeitete Kombination dann in einem vielversprechenderen Modell zu testen.
