Analyse dynamischer cAMP Signale in der Gedächtniskonsolidierung von Drosophila melanogaster
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Sich an Erfahrungen zu erinnern ist ein wichtiger Teil unserer Persönlichkeit und ein großer Bestandteil unserer körperlichen und seelischen Gesundheit. Obwohl es erhebliche Fortschritte gibt in der zellulären und molekularen Gedächtnisforschung, sind wir noch weit davon entfernt ein zusammenhängendes Bild davon zu haben was bei der Bildung eines Gedächtnisses passiert. Besonders wie das Gehirn Informationen filtert so dass nur ein geringer Teil unserer Erfahrung als Langzeitgedächtnis (LTM) gespeichert wird ist nicht verstanden. Die Konditionierung von aversiven olfaktorischen Gedächtnissen in Drosophila melanogaster ist ein gut etabliertes Lernparadigma, wobei Gedächtnisse durch eine Assoziation von Duft mit elektrischen Schocks induziert wird. Dieses System ist ein besonders leistungsfähiges Modell, nicht zuletzt aufgrund einer großen Vielfalt an gentechnischen Werkzeugen. Das Signalmolekül zyklisches AMP (cAMP) wurde bereits als Vermittler von gedächtnisabhängiger Signalintegration und Plastizität gezeigt. Die beiden Drosophila Mutanten rutabaga (rut) und dunce (dnc), welche jeweils die Synthese bzw. den Abbau von cAMP betreffen, haben zu einem Großteil dazu beigetragen den cAMP Signalweg zu charakterisieren und die Beteiligung an Gedächtnisprozessen aufzuzeigen. Inwiefern cAMP auch an der Selektion von Informationen und Differenzierung von Gedächtnisphasen beteiligt sein kann wollten wir in diesem Projektvorschlag untersuchen. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass die Dnc phosphodiesterase (PDE) wie ein molekularer Schalter funktioniert welcher die Konsolidierung von LTM kontrolliert. Wir konnten zeigen, dass ein LTM-spezifisches Training zu einer Inhibierung der Dnc PDE in einem bestimmten Neuron SPN (Serotonergic Projection Neuron) und daraufhin zu einer Aktivierung des cAMP/PKA Signalwegs führt. Dadurch wird wiederum ein dopaminerges Neuron aktiviert, welches dem SPN nachgeschaltet ist und seinerseits zum Pilzkörper projiziert, dem Gedächtniszentrum von Drosophila. Hier werden nun Konsolidierungsprozesse in Gang gesetzt welche zu der Bildung eines LTM führen. Interessanterweise konnten wir durch künstliche Inhibierung von Dnc PDE im SPN ein LTM erzeugen, obwohl ein Trainingsparadigma angewendet wurde welches in normalen Drosophila nur ein Kurzzeitgedächtnis ausbildet. Die Dnc PDE scheint im SPN also als ein LTM Kontrollpunkt zu fungieren, welcher garantiert, dass nur relevante Informationen als LTM gespeichert werden. Die Ergebnisse werden in kürze in Neuron veröffentlicht, einem der renommiertesten Journale im Feld der Gedächtnisforschung. Eine weitere große Hürde im Verständnis von LTM spezifischen Prozessen liegt an der zerstreuten Verteilung derjenigen Neurone, welche die Gedächtnisspur anlegen. Der Grund dafür ist einleuchtend: Eine zerstreute Aktivität weniger Neurone garantiert das parallele kodieren von Informationen. Ein Weg um diese Frage zu adressieren wäre die Analyse eines gesamten Gedächtnisnetzwerkes mittels bildgebenden Verfahren. Der Pilzkörper in Drosophila repräsentiert ein solches Netzwerk und ist zudem genetisch und molekular extrem gut charakterisiert. Mittels der Spinning Disk Mikroskopie konnten wir in der Tat den gesamten Pilzkörper abbilden. In Kollaboration mit einem Bioinformatik-Team etablierten wir zudem ein 3D Tracking System und sind somit in der Lage die Aktivität des Netzwerkes auf jede individuelle Zelle genau zu verfolgen. Somit können wir nun gedächtnisabhängige Änderungen der Plastizität in einem bisher ungesehenen Detail beobachten. Der wissenschaftliche und methodische Gewinn dieser Technik wird einen fundamental neuen Zugang in die Langzeitgedächtnisforschung ermöglichen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018) Dunce Phosphodiesterase Acts as a Checkpoint for Drosophila Long-Term Memory in a Pair of Serotonergic Neurons. Neuron 98 (2) 350-365.e5
Scheunemann, Lisa; Plaçais, Pierre-Yves; Dromard, Yann; Schwärzel, Martin; Preat, Thomas
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.03.032) - Two independent mushroom body output circuits retrieve the six discrete components of Drosophila aversive memory. Cell Rep. 2015
Bouzaiane E, Trannoy S, Scheunemann L, Plaçais PY, Preat T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.044) - Upregulated energy metabolism in the Drosophila mushroom body is the trigger for long-term memory. Nat Commun. 2017
Plaçais PY, de Tredern Éa, Scheunemann La, Trannoy S, Goguel V, Han KA, Isabel G, Preat T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms15510)
