Molekulare und therapeutische Bedeutung von proteolytischen Systemen in Immunzellen für Herzmuskelentzündungen.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Antje Beling; Professor Dr. Ziya Kaya
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254158365

Myokarditis und eine sich daraus entwickelnde Inflammatorische Kardiomyopathie führen insbesondere bei jungen Menschen zu einer Herzinsuffizienz. Dabei sind virale Infektionen in unserer westlichen Welt vorherrschende Auslöser dieser Problematik. Das Ausmaß derAktivierung des Immunsystems mit teilweise zerstörender Wirkung gegen Virus-infizierte bzw. intakte Herzmuskelzellen bestimmt maßgeblich den Verlauf eines Patienten während und nach der Akutproblematik. Eine gegen infizierte Zellen mit überschießendem Ausmaß gerichtete Immunantwort wird Immunpathologie genannt. Darüber hinaus wird gegen Herzproteine gerichtete Immunantwort als wichtige Komponente für den chronischen Entzündungsschaden am Herzmuskels beschrieben. Wir haben in diesem Zusammenhang die Bedeutung der zellulären Proteolyse durch das Immunoproteasom in Immunzellen untersucht. In A/J Mäusen verstärkt die Peptidaseaktivität des Immunoproteasoms sowohl die Ausprägung einer Virus-induzierten, aber auch einer durch Autoimmunitätvermittelten Myokarditis. Dies geht mit einer vermehrten Produktion von Zytokinen und Chemokinen einher, wodurch es wiederum zu einer massiven Immunzellinfiltration in das Herz kommt. Hemmstoffe des Immunoproteasoms konnten die Manifestation einer gegen das Herz gerichteten immunpathologischen als auch einer autoimmunen Reaktion deutlich abschwächen. Basierend auf diesen Erkenntnissen soll das therapeutische Potenzial des Immunoproteasoms bei bereits manifester Herzmuskelentzündung untersucht werden. Es soll geklärt werden, ob Hemmstoffe des Immunoproteasoms den Krankheitsverlauf hin zu einer chronischen Herzinsuffizienz günstig beeinflussen können. Dennoch muss auch in Betracht gezogen werden, dass es durch Hemmung einer derartig zentralen Protease in Immunzellen auch zu toxischen oder schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann. Daher sollen in einem komplementären Ansatz Einflüsse der Immunoproteasomaktivität auf das Proteom und den Phosphorylierungsstatus von Proteinen in Immunzellen untersucht werden, um regulatorische Prozesse der Immunzell-Aktivierung, Proliferation, -Differenzierung und der Zytokinproduktion zu identifizieren. Die gewonnenen Erkenntnisse werden maßgeblich zum molekularen Verständnis der Effekte von Proteasominhibitoren beitragen und im Sinne der Patientensicherheit mögliche Nebenwirkungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Kooperationspartner: Francis Impens, Ph.D.