Signaltransduktionsmechanismen des Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptors Latrophilin in C. elegans

• Antragstellerin: Professorin Dr. Simone Prömel
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254080357

Adhäsions-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (aGPCRs) bezeichnen die zweitgrößte Klasse von GPCRs. Sie sind an einer Vielzahl von essentiellen entwicklungsbiologischen, immunologischen und neurobiologischen Prozessen beteiligt. Trotz ihrer offensichtlichen pathophysiologischen und pharmakologischen Relevanz ist bislang sehr wenig über die Funktion und insbesondere über die Signaltransduktionsmechanismen von aGPCRs bekannt. Zu den phylogenetisch ältesten Vertretern der aGPCRs gehören die Latrophiline, welche in Vertebraten und Invertebraten hochkonserviert und an neurophysiologischen sowie entwicklungsbiologischen Prozessen beteiligt sind. Im Modellorganismus C. elegans konnte gezeigt werden, dass das Latrophilin-Homolog LAT-1 zwei Signale vermittelt. Ein Signal wird über die Siebentransmembrandomäne (7TM) und den C-Terminus transduziert, das zweite benötigt ausschließlich den großen extrazellulären N-Terminus. Die diesen separierbaren Funktionen zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang unbekannt. Bisherige Erkenntnisse lassen vermuten, dass die 7TM-abhängige Rezeptorfunktion eine essentielle Rolle während der Embryonalentwicklung spielt, wohingegen die 7TM-unabhängige Rezeptorfunktion die Fertilität von C. elegans beeinflusst. Dieses vermutliche cis- und trans-signaling von aGPCRs wäre einzigartig innerhalb der Superfamilie von GPCRs.Die Ziele des beschriebenen Forschungsprojekts sind:1) Die Signalwege des prototypischen aGPCRs Latrophilin auf molekularer Ebene zu klären und 2) diese spezifischen biologischen Kontexten zuzuordnen. An eigene Vorarbeiten anknuepfend soll diesen Zielen unter anderem mit Hilfe eines in vivo-Assays zur Analyse von Latrophilin-Rezeptoraktivität in C. elegans nachgegangen werden. Dazu soll zum besseren Verständnis der physiologischen Relevanz zunächst die Bedeutung von LAT-1 für die Fertilität von C. elegans charakterisiert werden. Daran anschließend werden die beiden postulierten Signalmodi in dem jeweiligen identifizierten biologischen Kontext untersucht. Dabei sollen der Beitrag einzelner LAT-1 Domänen, zeitlich-ontogenetische Aspekte und das Signalisieren von LAT-1 über G Protein geklärt werden. In Analogie werden diese Parameter in weiteren biologischen Kontexten wie der Embryonalentwicklung untersucht.Mit diesem Forschungsprojekt soll zum einen die physiologische Relevanz des Rezeptors Latrophilin in der Biologie von C. elegans geklärt werden. Zum anderen können Erkenntnisse zum tieferen Verständnis der Signaltransduktion von aGPCRs gewonnen werden, was längerfristig einen Beitrag zur Evaluation des pharmakologischen Potentials dieser Rezeptorklasse ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen