Der Keratin-Desmosomenkomplex als Signalkomplex bei der epidermalen Differenzierung und Wundheilung

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Magin
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251212429

Der Keratin-Desmosomenkomplex hat bei der Regulation der epidermalen Differenzierung durch Interaktion mit Wachstumsfaktoren und Vermittlung der Zelladhäsion eine duale Funktion. Differenzierung, Wundheilung und pathologische Veränderungen erfordern die Reorganisation des Keratin-Desmosomenkomplex, und paßt Zelladhäsion diesen unterschiedlichen Anforderungen an. Die Bedeutung einzelner Keratin-Isotypen bei der Regulation der Adhäsion, der Differenzierung und der Wundheilung ist kaum verstanden.Wir haben mehrere transgene Maus- und Keratinozyten-Linien etabliert, denen entweder alle Keratine fehlen oder die bestimmte Keratin-Paare reexprimieren. Ihre Charakterisierung hat eine aktive Beteiligung von Keratinen für die Stabilität von Desmosomen gezeigt, die sich auf Migrations- und Invasionsverhalten von Keratinozyten auswirkt. Wir zeigten eine Keratin-abhängige Sequestrierung des Rack1-PKCa Scaffolds, welche über Desmoplakin- Phosphorylierung Zelladhäsion und Internalisierung von Desmosomen reguliert. Weiterhin zeigten wir eine Keratin-Isotyp-abhängige Aktivierung der Src-Kinase, einem upstream-Regulator der desmosomalen Adhäsion, was eine Beteiligung von Keratinen am inside-out signaling nahelegt. Wir verfolgen die Hypothese, daß der Keratin-Desmosomenkomplex als Signalkomplex fungiert, der in einer Keratin Isotyp-abhängigen Weise Wachstumsfaktorsignale erhält und moduliert und zur Aufrechterhaltung des epithelialen Charakters beiträgt. Ziel unseres Projekts ist die Charakterisierung von Mechanismen, mit denen bestimmte Keratin-Isotypen epidermale Differenzierung und Wundheilung durch Interaktion mit Desmosomen kontrollieren. Langfristig soll die Bedeutung des Keratin-Desmosomenkomplexes bei Tumorigenese und Metastasierung und seine Regulation durch Onkogene und EMT-Aktivatoren wie snail und ZEB1 aufgeklärt werden. Um Interaktion und Regulation des Keratin-Desmosomenkomplexes bei der Differenzierung von Keratinozyten und der Wundheilung zu verstehen, werden wir folgende Fragenkomplexe bearbeiten: 1. Epidermale Differenzierung und Wundheilung als Funktion von Keratin-Isotypen und deren Interaktion mit Desmosomen in Keratinozyten 2. Analyse der Wundheilung bei Keratin-defizienten Mäusen in vivo3. Regulation der Keratin Isotyp-Desmosomen-Interaktion durch IGFR und EGFR-vermittelte Signalwege4. Analyse der Keratin Isotyp-abhängigen Inside-out Regulation der Src-KinaseWir erwarten, daß unser Projekt entscheidend zur Funktionsaufklärung von Keratin-Isotypen bei der Zelladhäsion und ihrer Regulation durch IGF und EGF beiträgt. Langfristig werden wir den Beitrag von Keratin-Isotypen zur epithelialen Differenzierung, Wundheilung, der malignen Transformation und der Metastasierung auf molekularer Ebene aufklären. Wir erwarten, daß bestimmte Keratin-Isotypen geeignete Targets sind, um Zelladhäsion, Migration und Invasion zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen