Die Funktion von PRDM16 während der Herzentwicklung , ein Angriffspunkt für neue Therapiekonzepte bei Herzinsuffizienz

• Antragstellerin: Dr. Anne-Karin Kahlert
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251134136

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) nimmt im Bereich der Kardiomyopathien eine führende Rolle ein. Die Prävalenz wird auf rund 1:2500 geschätzt. DCM tritt in allen Altersgruppen auf, wird jedoch am häufigsten im 30.- 40. Lebensjahr diagnostiziert sowie zusätzlich im Kindesalter. Linksventrikuläre Non-Compaction Kardiomyopathie (LVNC) manifestiert sich bereits während der frühen embryonalen Entwicklungsphase. Sowohl LVNC als auch DCM treten gehäuft in Verbindungen mit syndromalen Erkrankungen auf. Das 1p36 Deletionssyndrom ist das häufigste terminale Deletionssyndrom beim Menschen und tritt bei 1:5000 Geburten auf. Ungefähr ein Viertel der Patienten haben eine Kardiomyopathie, welche isoliert oder in Zusammenhang mit anderen strukturellen Herzfehlbildungen auftreten kann. Unserer Arbeitsgruppe war es gelungen, PRMD16 als ursächliches Gen für die Kardiomyopathie in diesem Syndrom zu identifizieren. Zudem konnten wir Mutationen bei Patienten mit nicht syndromaler LVNC und DCM nachweisen. In nachfolgenden Untersuchungen regulierten wir PRDM16 im Zebrafisch herunter und stellten einen transgenen Zebrafisch mit einer humanen Mutation her. Diese Zebrafisch-Modelle zeigten eine eingeschränkte Herzfunktion sowie eine verminderte Ausbildung von Zellkontakten. Zudem waren eine verminderte Anzahl von proliferierenden Zellen sowie vermehrt Apoptose nachweisbar. Mit Hilfe eines Medikamentenscreens war es uns gelungen, 5 chemische Stoffe zu identifizieren, welche die beobachteten Auffälligkeiten in unseren Zebrafisch-Modellen wieder vollständig rückgängig machen konnten. Das Ziel dieses Projektes ist es nun, die Funktion von PRDM16 im Rahmen der Herzentwicklung zu untersuchen sowie seine Funktion als Angriffspunkt für neue Therapiekonzepte bei Herzinsuffizienz zu klären. Hierzu werden wir die Signalwege von PRDM16 sowohl im Zebrafisch-Modell als auch anhand von Zellkulturexperimenten untersuchen. Zur Identifizierung neuer Bindungspartner von PRDM16 werden wir einen DNase I Hypersensitivitäts-Assay an Herzmuskelzellen durchführen mit anschliessender DNase-Seq. Mit Hilfe von RNA-Seq erhoffen wir uns wichtige Gene des PRDM16 Signalweges im Herzen zu finden. Im nächsten Schritt soll die Rolle von PRDM16 im regenerierenden Zebrafischherzen untersucht werden. Wir vermuten, dass der Verlust von PRDM16 zu einer veränderten Regenerationskapazität führt. Da sich unser Zebrafisch-Modell hervorragend als personalisiertes Krankheitsmodell eignet, möchten wir einen High-throughput-Screen durchführen, um neue innovative Therapiekonzepte entwickeln zu können. Um den Wirkungsmechanismus der bereits identifizierten 5 chemischen Stoffe zu klären, werden wir sowohl eine computerbasierte Analyse durchführen als auch mit Hilfe einer biochemischen Affinitätsaufreinigung mögliche Bindungspartner identifizieren. Anhand dieses Forschungsprojektes möchten wir die Bedeutung von personalisierten Krankheitsmodellen zur Entdeckung von neuen therapeutischen Maßnahmen unterstreichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Calum MacRae