Kontrolle von Zytokinantworten durch das Transkriptionsfaktornetzwerk MITF-IRF4 beim malignen Melanom

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Hölzel
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251103840

Das maligne Melanom ist eine aggressive Form von Hautkrebs und geht aus den pigmentbildenden Melanozyten hervor. Ultraviolettes Licht (UV) verursacht Mutationen im Genom der Melanozyten, die zur Entartung führen können, und ist damit ein wesentlicher Risikofaktor. Primäre Melanome weisen häufig Immunzellinfiltrate auf, was für eine ebenso wichtige Bedeutung des Tumormikromilieus spricht. Entzündung durch UV kann Melanomentstehung fördern durch eine Gamma-Interferon ausgelöste und Zytokin-getriebene Signalschleife zwischen Melanozyten und Makrophagen. Wir haben vermutet, dass genetische Prädispositionen für Melanomentwicklung und bestimmte Pigmentierungsphänotypen auch mit veränderten Zytokinantworten im Zusammenhang stehen könnten. Ein integrativer bioinformatischer Ansatz hat dabei das Gen IRF4 (interferon regulatory factor 4) identifiziert. Bis jetzt wird IRF4 als Transkriptionsfaktor in Immunzellen betrachtet, der Differenzierung und Zytokinsignale koordiniert, aber eine Rolle in Melanozyten oder Melanomzellen ist unbekannt. Wir fanden, dass IRF4 in Melanomzellen stark exprimiert wird und Differenzierung und Interferonantworten beeinflussen kann. In dem ersten Teil des Projektes wollen wir daher genau untersuchen, wie IRF4 melanozytäre Differenzierung und Zytokinantworten kontrolliert und koordiniert und ob IRF4 auch die Effektivität von Immuntherapien beeinflusst.Melanozyten interagieren auch mit Keratinozyten und Fibroblasten über ein spezialisiertes Repertoire von Rezeptoren und Signalmolekülen, welches durch den melanozytären Transkriptionsfaktor MITF-M (microphthalmia-associated transcription factor) bereitgestellt wird. Bei Progression von Melanomen kommt es zu einer sehr heterogenen Expression von MITF-M in den Tumorzellen, was vermutlich ein stark kontextabhängiges Signalverhalten aufgrund von MITF-M gesteuerter variabler Rezeptorexpression nach sich zieht. Wir vermuten, dass ein klinisch relevantes Beispiel die HGF (hepatocyte growth factor) Signalkaskade ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass hohe Spiegel des Wachstumsfaktor HGF mit schlechtem Ansprechen auf BRAF Inhibitoren bei Melanompatienten korrelieren. Eine mutierte und aktivierte Form der BRAF Kinase findet sich in etwa der Hälfte aller Melanome, aber nur ein Teil der BRAF mutierten Melanome spricht sehr gut auf BRAF Inhibitoren an. In diesem zweiten Teil des Projektes wollen wir die Kontextabhängigkeit der HGF Signalkaskade untersuchen, weil dies wichtig ist für unser Verständnis von Resistenz gegen BRAF Inhibitoren und wollen einen Fokus auf die phänotypische Heterogenität von Melanomzellen legen, um mit diesen präklinischen Erkenntnissen zur Verbesserung von therapeutischen Ansätzen beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen