Kontrollierte, lokale Freisetzung von synthetischer messenger RNA zur Wiederherstellung der Gefäßwandbiologie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stefanie Krajewski
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250926193

Die Verengung von Arterien, auch als Atherosklerose bezeichnet, ist noch heute eine der häufigsten chronischen Erkrankungen, die im schlimmsten Fall durch einen kompletten Gefäßverschluss im Herzinfarkt oder Schlaganfall gipfeln kann. Neben der Bypassoperation, bei der das betroffene Blutgefäß ersetzt wird, wird heutzutage meist eine Angioplastie durchgeführt. Dabei werden verengte oder bereits verschlossene Arterien minimal-invasiv durch Implantation eines Stents als mechanische Gefäßstütze wiedereröffnet. Allerdings entstehen hierbei zwei grundlegende Probleme, die trotz enormer Fortschritte bei Stentdesign, Stentoberflächen und trotz Einsatz von Wirkstoffbeschichtungen (Drug-Eluting-Stents; DES) nicht ausreichend vermieden werden können. 1) Die Stentoberfläche, die Verwendung von Medikamenten in DES sowie die Zerstörung der Endothelzellschicht durch Stentimplantation induziert die Aktivierung von Thrombozyten, was schwerwiegende thrombotische Komplikationen zur Folge haben kann 2) es kommt zur erneuten Verengung des gestenteten Blutgefäßes, der Restenose, durch gesteigerte Proliferation glatter Muskelzellen. Aus diesen Gründen müssen Patienten nach einer Stentimplantation noch mehrere Monate medikamentös behandelt werden und sich im schlimmsten Fall erneut einem Eingriff unterziehen.Deshalb ist das Ziel des Projektes die Generierung einer effektiven, bioaktiven Stentbeschichtung, um zum einen die Thrombozytenaktivierung sowie die Proliferation glatter Muskelzellen ins Gefäßlumen nach Stentimplantation zu verhindern.Um dieses Ziel zu erreichen, werden im beantragten Projekt die Eigenschaften des ATP- und ADP-spaltenden Enzyms CD39 genutzt, da diesen Nukleotiden eine Schlüsselrolle in der Thrombozytenaktivierung sowie in der Proliferation glatter Muskelzellen zugeschrieben wird. Deshalb soll zunächst humanes CD39 Protein sowie CD39 messenger RNA (mRNA) hergestellt werden. Durch die Beschichtung mit CD39 Protein soll eine direkte Hydrolyse von ATP und ADP nach Stentimplantation erreicht werden, wodurch die ADP-vermittelte Thrombozytenaktivierung und nachfolgende thrombotische Komplikationen inhibiert werden.Durch die gleichzeitige Beschichtung mit CD39 mRNA soll nach lokaler Freisetzung die zelleigene CD39-Produktion unter physiologischen Bedingungen gezielt gesteuert und eine Überexpression von CD39 auf der Endothelzelloberfläche erreicht werden. Dies würde bei Patienten mit koronaren Gefäßerkrankungen zum einen die Integrität des Endothels unterstützen sowie die durch extrazellulare Nukleotide induzierte Proliferation glatter Muskelzellen inhibieren. Insgesamt stellt das hier beantragte Projekt ein völlig neues und vielversprechendes Konzept zur Therapie von atherosklerotischen Blutgefäßen jeglicher Art dar, womit Patienten, bei denen eine Stentimplantation unumgänglich ist, nachfolgend und sicher vor thrombotischen Komplikationen und Restenosierung geschützt werden könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen