Rolle des sezernierten Frizzled-ähnlichen Proteins 1 (Sfrp1) für die Funktion der hämatopoetischen Nische

• Antragsteller: Professor Dr. Robert A.J. Oostendorp
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863826

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) befinden sich in einer bestimmten Nische im Knochenmark, die fur die Erhaltung dieser Zellen unter normalen und Stress induzierten Bedingungen entscheidend ist. Wir zeigten, dass HSCs und Stromazellen in Wechselwirkung treten, wobei die Nische stimuliert wird, Faktoren zu erzeugen, welche die Seneszenz und die Auszehrung der HSCs verhindern. Interessanterweise führt der Knockdown vom sekretierten Frizzled-related Protein 1 (Sfrp1) zu einer Seneszenz von Stroma-Zellen, welche die HSCs nicht richtig erhalten konnen. Zudem aktiviert die Herabregulation von Sfrp1 p53 und seine Zielgene in Stromazellen. In diesem Forschungsantrag wollen wir stromale Zellen verwenden, in denen die Expression von Sfrp1 herunterreguliert ist und mit Hilfe von gene editing Schlusselfaktoren im p53 Signalweg untersuchen, welche die HSCs- regulatorischen Signale der Nische bestimmen. Ein weiteres Ziel ist es, die Mechanismen der HSC- Dysregulation mit Hilfe eines in unserem Labor generierten konditionalen Sfrp1-flox/flox Deletions- Mausmodells zu analysieren. Vorversuche mit Mutanten zur zellgerichteten Deletion von Sfrp1 in Stromazellen (Osx-Cre-positiv) zeigten, dass Stromazellen dieser Mause Seneszenzmarker aufweisen. Daher werden wir die Rolle der Nischen-Seneszenz und die Beteiligung von p53 und seinen Zielgenen in der HSC Regulation in vivo untersuchen, und außerdem analysieren, ob eine Inhibition von p53 die defekte Hamatopoese in Sfrp1-defizienten Mäusen wieder normalisiert. Im zweiten Teil dieses Projekts werden wir die Abhängigkeit der Nische von BCR-ABL+ leukämischen Zellen untersuchen. Wir haben herausgefunden, dass eine Sfrp1-defiziente Mikroumgebung leukämische Zellen bildet, welche im Vergleich zu Zellen aus der Wildtyp-Umgebung Unterschiede in der Selbsterneuerung und der Entscheidungen über das Zellschicksal aufweisen. Hierbei werden wir untersuchen, ob die gestörte Funktion in einer Sfrp1-defizienten Nischenumgebung Änderungen in der Leukämogenese auf klonaler Ebene verursacht und ob dies den Therapieerfolg beeinflusst. Dadurch werden wir Sfrp1- und p53-gesteuerte Schlüsselsignalwege, welche an der Nischenfunktion beteiligt sind, sowie deren Rolle bei der Regulation von HSCs und Leukämie identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2033: Die hämatopoetischen Nischen