Die Knochenmarknische unter Entzündungsstress

• Antragstellerin: Dr. Marieke Essers
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863826

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) verweilen während der Homöostase meist in einer Art Ruhezustand, in welchem sie nur einen geringfügigen Beitrag zur stationären Hämatopoese leisten. In Stresssituationen wie z.B. Infektionen, Chemotherapie oder Transplantationen sind HSCs jedoch gezwungen zu proliferieren um in Mitleidenschaft gezogene hämatopoetische Zellen rasch zu regenerieren. Über den Prozess, der diese stressinduzierte Proliferation und Expansion der HSCs und anderer Vorläuferzellen reguliert, ist bislang nur wenig bekannt. Vor einigen Jahren konnten wir und andere Forschergruppen zeigen, dass pro-inflammatorische Zytokine, wie das in der frühen Antwort gegen Virusinfektionen gebildete IFNa, ruhende HSCs in vivo effektiv aktivieren können. In vitro zeigt IFNa jedoch den gegenteiligen Effekt in Bezug auf HSC Aktivierung. Dieser Gegensatz zwischen in vivo und in vitro Effekten von pro-inflammatorischen Zytokinen weist darauf hin, dass die Knochenmarks-Nische eine Rolle bei der Antwort der HSCs auf Entzündungen spielt. Im vorausgegangenen Finanzierungszeitraum konnten wir zeigen, dass IFNa-induzierte Aktivierung des Stammzellkompartiments zu Notfall-Megakaryopoese führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass IFNa die Wiederherstellung von Endothelzellen in der Knochenmarks-Nische vermittelt und dass das ECM Protein Matn4 eine wichtige Rolle in der Stressantwort von HSCs spielt. In der kommenden Finanzierungsperiode werden wir auf unsere bisherigen Ergebnisse aufbauen und unsere Untersuchungen, wie verschiedene Bestandteile der Knochenmarks-Nische auf IFN reagieren, ausweiten. Zusätzlich zur Analyse von Knochenmarks-Endothelzellen sollen außerdem die Reaktionen von MSCs und Osteoblasten untersucht werden. Hämatopoetischer Stress soll des Weiteren nicht nur durch ein einzelnes pro-inflammatorisches Zytokin (IFNa), sondern auch durch systemische Infektionen mit murinem Cytomegalovirus (MCMV) induziert werden, um die Antwort der HSCs unter beiden Konditionen zu vergleichen. Außerdem werden wir den Einfluss des IFN-Signalwegs auf die Interaktion zwischen HSCs und Knochenmarks-Nische mittels spezifischer Deletion des IFN-Rezeptors in unterschiedlichen Knochenmarks-Zellpopulationen untersuchen. Darüber hinaus soll die Rolle der ECM während der stressinduzierten Aktivierung von HSCs durch die Untersuchung des Mechanismus von Matn4 aufgeklärt werden. Zusammengefasst werden uns diese neuen Daten helfen, ein besseres Verständnis der Antwort der Knochenmarksnische auf Entzündungsstress sowie Klarheit darüber zu erlangen, wie sich die verschiedenen Komponenten der Knochenmarks-Nische und HSCs gegenseitig unter diesen Stresskonditionen beeinflussen und erhalten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2033: Die hämatopoetischen Nischen