Synapsen-Entwicklung und aktivitätsabhängige funktionelle und strukturelle Plastizität hippokampaler Neurone in einem Mausmodell zum Fragiles X Syndrom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte; Dr. Kristin Michaelsen-Preusse
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244181329

Das Fragile X Syndrome stellt die häufigste monogenetische Ursache für kognitive Beeinträchtigung und Autismus dar. Patienten zeigen Aufmerksamkeitsdefizite und Symptome aus dem Autismus-Spektrum wie etwa stereotypes Verhalten, was auf eine Beeinträchtigung hippocampaler Netzwerke hindeutet. Der Hippocampus ist eine der wichtigsten Hirnregionen für Muster-Unterscheidung sowie Muster-Vervollständigung, wie sie für die Prozesse der Gedächntisbildung essentiell sind. In dieser Hinsicht ist die CA3 Region durch ihre Fähigkeit zur Autoassoziation von besonderem Interesse. In der Tat projizieren CA3 Neurone über recurrent collaterals zu einem Großteil auf andere CA3 Zellen. Andererseits wird die ungewöhnlich starke und gleichzeitig sehr vereinzelte synaptische Moosfaser-Verbindung zu CA3 Zellen als detonator Synapse beschrieben, welche die Plastizität im assoziativen Netzwerk dirigiert.Die transkriptionale Stilllegung des fragile X mental retardation proteins (FMRP) wird für das vermehrte Vorkommen unreifer spines verantwortlich gemacht. Wir konnten zeigen, dass im Gegensatz zum typischen Phänotyp einer verlangsamten Reifung die Postsynapse der Moosfaser-Verbindung (throny excescences) an CA3 Neuronen physiologisch und morphologisch vorzeitig reift. Recurrent spines zeigten hingegen eine typische unreife Morphologie. Diese Dysregulation der Synapsenreifung in der CA3 Region, welche überdies Synapsentyp-spezifisch ist, könnte sich in hohem Maße auf die Informationsverarbeitung im CA3 Netzwerk auswirken und überdies auf die generelle Funktionsfähigkeit des Hippocampus.Im vorliegenden Projekt soll die Entwicklung beider Synapsentypen untersucht werden. Es stellt sich die Frage, wann welcher Phänotyp entsteht und ob es sich um reine Entwicklungsdefizite handelt oder ob die Defekte auch noch in adulten Tieren zu finden sind. Die Tiere sollen entweder unter normalen Bedingungen gehalten werden oder mit stimulierender Umgebung (enriched environment), welches als eine potentielle Behandlung des FXS gesehen werden kann. Es sollen sowohl generell Hippocampus-abhängige wie auch CA3-spezifische Lernparadigmen genutzt werden, um die Auswirkungen der synaptischen Defekte in der CA3 Region auf räumliches Lernen im FXS Mausmodell zu untersuchen. Hochauflösende Mikroskopie wie auch Elektrophysiologie werden genutzt, um die zwei verschiedenen Synapsentypen strukturell und funktionell zu verschiedenen Entwicklungszeiten zu charakterisieren und so Rückschlüsse auf die molekularen Mechanismen der gestörten Gedächtnisbildung zu erlauben. Unsere Experimente sollen dazu beitragen, die Struktur-Funktionsbeziehung zweier wichtiger Synapsen im Hippocampus sowie deren Rolle für das räumliche Gedächtnis besser verstehen zu können und wie diese im FXS verändert sind. Wir sind überzeugt, dass dies nicht nur zu einem besseren Verständnis der Entwicklungsstörung FXS beitragen kann, sondern überdies zu einem tieferen Verständnis der Funktion auch des gesunden Hippocampus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen