Molekulare und Genetische Mechanismen abnormaler Kälteempfindlichkeit mit Bedeutsamkeit für Thermoregulations-, Adipositas- und Schmerzforschung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katharina Zimmermann
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Anatomie und Physiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241650140

Nozizeptoren und Thermorezeptoren detektieren kalte und schmerzhaft kalte Temperaturen. Ihre Funktion ist eng mit der Homöostase der Körpertemperatur verknüpft. Obwohl mit dem Menthol Rezeptor TRPM8 und dem Irritantienrezeptor TRPA1 viel über die Kalttransduktionsmechanismen in den Nervenendigungen bekannt ist, wissen wir wenig über die Regulation komplexer physiologischer Funktionen, wie über die genetischen und geschlechtsspezifischen Mechanismen, die zu geringer Kälteempfindlichkeit oder Kälteüberemfindlichkeit führen. Mithilfe einer Screening-Studie in 25 Inzucht-Mäusestämmen und einem von uns entwickelten Temperaturgradientenassay, haben wir kälteunempfindliche und überempfindliche Mäusestämme identifiziert, sowie Stämme mit großem und kleinem Geschlechtsunterschied im Temperaturvorzugsverhalten. Über Haplotype-Mapping haben wir die Unterschiede zwischen den Stämmen und den Geschlechtern analyisiert und Kandidatengene identifiziert, die in vier verschiedenen Systemen, die an der Thermoregulation und dem Metabolismus beteiligt sind, exprimiert werden: primäre Afferenzen, Hypothalamus, Muskel und braunes Fettgewebe. Letzteres ist aufgrund seiner wichtigen Rolle bei der Regulation des Energiehaushaltes von zunehmendem Interesse für die Adipositasforschung beim Menschen. Zusätzlich zu diesen genetischen Unterschieden, reagieren Säugetiere auf Umweltkälte mit verschiedenen Anpassungsmaßnahmen, die zu besserer Kältetoleranz und Behaglichkeit, sowie reduziertem Energieaufwand führen. Bisher sind die regulatorischen Mechanismen solcher Kälteakklimatisierung unbekannt, aber unsere vorläufigen Daten zeigen, dass der TRPC5-Rezeptor ein vielversprechender Kandidat für einen solchen Regulationsmechanismus sein könnte, denn in Gegenwart von TRPC5 beobachten wir Kältetoleranz und ohne TRPC5 entsteht Kälteintoleranz, die durch eine Anpassung der Kältesensibilität der primären Afferenzen beruht. Im trigeminalen sensorischen System implizieren unsere elektrophysiologischen Daten für TRPC5, in funktioneller Überlappung mit TRPM8 und TRPA1, eine Funktion als Kalttransduktionskanal in Zähnen. Mäuse, denen Kombinationen der drei TRP-Kanäle fehlen, zusammen mit unserer neuen Technik direkt von Zahnpulpanozizeptoren elektrophysiologisch abzuleiten, werden uns ermöglichen den Kalttransduktionsmechanismus in Zähnen detailliert aufzuklären. Zusätzlich werden uns zwei neue Mauslinien mit fluoreszierendem TRPA1 und TRPC5 in Kombination mit retrograder Färbung molarer Afferenzen zur Verfügung stehen, um die Überlappung der drei Ionenkanäle in normalen und entzündeten Zahnnerven und in Trigeminusganglien zweifelsfrei aufzulösen. Bei Neuropathie oder Nervenverletzungen wird normale Kälte als brennender Schmerz empfunden. Über Haplotype-Mapping und mit einem pharmakologischen Modell der Kälteallodynie, identifizierten wir einen SNP im Adra2b-Rezeptor als potenziellen genetischen Faktor, der den Schweregrad der Kaltallodynie beeinflussen kann und der validiert werden soll.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Telemetriesystem, Klimakammer und Aktivitäsmessung (Kombinationsangebot)
• Gerätegruppe: 3850 Lerngeräte, Testgeräte, Konditionierungskammern