Influence of tissue stress and -damage on the development of allergic contact dermatitis
Final Report Abstract
n diesem Projekt sollte der Einfluss von Gewebestress und –schaden während der Sensibilisierungsbzw. Auslösephase auf die Entstehung der allergischen Kontaktdermatis (engl. allergic contact dermatitis, ACD) untersucht werden. Eigene Vorarbeiten deuteten darauf hin, dass die ungefaltete Proteinantwort (engl. unfolded protein response, UPR) als Schnittstelle zwischen einem proinflammatorischen und einem immunologisch stummen Zelltod potentiell einen Einfluss auf die Entzündungsstärke im Mausmodell der ACD, (engl. contact hypersensitivity model, CHS) nimmt. Im Laufe des geförderten Projekts konnte diese Hypothese bestätigt werden. So zeigte sich, dass alle drei Signalrezeptoren der UPR nach Gabe unterschiedlich starker Kontaktallergene aber auch durch Irritantien in Hautzellen (Keratinozyten, Fibroblasten) wie auch Immunzellen (Dendritische Zellen, T/B- Zellen) aktiviert wurden. Somit ist eine in vitro Differenzierung zwischen Kontaktallergenen und Irritantien anhand der UPR-Aktivierung nach derzeitigem Stand nicht möglich. Interessanter Weise konnte kein Zusammenhang zwischen der Generierung von reaktiven Sauerstoffspezies und der UPR-Aktivierung gefunden werden, so dass mit den untersuchten Kontaktallergenen die Oxidation von Proteinen nicht primär für die Auslösung der UPR relevant scheint und der Effekt vermutlich eher durch die direkte Bindung von Kontaktallergenen an Proteine hervorgerufen wird. Diese Annahme wird durch Experimente gestützt, in denen oxidierte Pre-Haptene nicht nur wie bekannt zu einer CHS- Antwort führten sondern auch die UPR aktivierten, während die nicht-oxidierten und somit nicht protein-reaktiven Formen keine UPR-Aktivierung zur Folge hatten. Auch eine Beteiligung des NLRP3 Inflammasoms sowie von TLR2/4 an der IRE-1 Aktivierung konnte im analysierten Zeitrahmen von 6 h nicht festgestellt werden. In Bezug auf die Rolle der UPR bei der Modulation der Entzündungstärke konnten wir zeigen, dass die Verwendung von UPR-Inhibitoren zu einer Verringerung der durch Kontaktallergene hervorgerufenen NFkB-Aktivierung und Zytokinproduktion in Keratinozyten führt sowie die CHS-Antwort sowohl bei Inhibitor-Gabe vor der Sensibilisierung als auch vor der Auslösephase verhindert. Im Gegensatz dazu führte die Behandlung mit einem UPR-Aktivator zu einer Entzündungsreaktion des schwachen Allergens/Tolerogens DNTB im CHS Modell die einem starken Allergen gleicht. Kombinationsexperimente mit unterschiedlichen schwachen Allergenen bzw. eines schwachen Allergens mit einem Irritans zeigten einen synergistischen Effekt auf die Aktivierung des IRE-1 Signalwegs. Dies bestärkt die Hypothese, dass eine Modulation der UPR Aktivität einen Einfluss auf die Entzündungsstärke des CHS-Modells nimmt und sich eine Analyse der UPR somit möglicherweise in Zukunft auch für die Bestimmung des Sensibilisierungspotentials von Kontaktallergenen nutzen lässt. Zudem konnte eine Rolle der durch Kontaktallergene ausgelösten Zelltodform in der Stärke der CHS festgestellt werden. So zeigten sowohl eine Begünstigung der Apoptose durch den Einsatz von Inhibitoren der Inhibitoren der Apoptose (Smac-Mimetika) sowie von Nekroptose-Inhibitoren (Rip1 Kinase-Inhibitor) eine verminderte Ohrschwellungsreaktion. Inwiefern die UPR einen direkten Einfluss auf die Stärke der CHS-Antwort auf unterschiedlich starke Kontaktallergene durch präferentielle Aktivierung von apoptotischem/nekroptotischem Zelltod nimmt, bleibt zu klären. Neue methodische Grundlagen für weitere Projekte und Kollaborationen konnten entwickelt werden, die bereits in einem weiteren genehmigten DFG-Antrag mündeten.
Publications
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