The role of sonic-hedgehog signaling on ureteral peristalsis in a murine and porcine model.
Final Report Abstract
Während meines Forschungsstipendiums konnte ich die folgenden, für die Physiologie und Pathophysiologie der Ureterperistaltik wichtigen Gene und Signalwege ausgiebig untersuchen: den Shh Signalweg mit dem Transkriptionsfaktor Gli1 sowie den EPO Signalweg. Funktionsstörungen der Ureterperistaltik können im Rahmen von obstruktiven Uropathien und nach iatrogenen Manipulationen (DJ Versorgung, Ureterorenoskopischen Eingriffe) erworben werden. In einem porzinen Tiermodell konnten wir zeigen, dass die DJ bedingte Dilatation des Ureters ursächlich für dessen eingeschränkte Peristaltik ist. Zudem war die eingeschränkte Kontraktilität der glatten Muskelzellen geschienter Ureteren mit einer signifikant verminderten Expression des Transkriptionsfaktors Gli1 assoziiert. Gli1 gilt somit als erster Biomarker zur Bestimmung der Funktionalität glatter Muskelzellen des Ureters. Ob durch ein therapeutisches Eingreifen in den Sonic-Hedgehog Signalweg die Funktionalität geschädigter Muskelzellen wieder hergestellt werden kann ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. Bislang gibt es keinen therapeutischen Ansatz um die Regeneration der glatten Muskulatur des Ureters zu unterstützen und dem Risiko für Sekundärinfektionen des oberen Harntraktes vorzubeugen. Stattdessen wird eine antibiotische Prophylaxe favorisiert, um Sekundärkomplikationen zu verhindern. In meinem zweiten Projekt konnten wir im murinen Tiermodell erstmals zeigen, dass dem EPO Signalweg eine Schlüsselrolle in der Physiologie des Ureters zukommt. Die neue Erkenntnis, dass EPO endogen in glatten Muskelzellen des Ureters expremiert wird und dessen Expression in geschädigten glatten Muskelzellen gesteigert ist, interpretieren wir als Teil eines reaktiven Regenerationsprozesses. Mit der Verabreichung von biosynthetischem EPO ist es gelungen, diesen physiologischen Regenerationsprozess zu amplifizieren und eine Protektion glatter Muskelzellen des Ureters zu bewirken. Wir konnten in vivo zeigen, dass die Gabe von EPO die Regenerationszeit des geschädigten Ureters signifikant verkürzt und die Wiederherstellung seiner Funktionalität unterstützt. Simultan förderte EPO die Regredienz einer Harntransportstörung nach Beseitigung der Obstruktion. Unsere präklinischen Ergebnisse lassen hoffen, dass EPO zukünftig im Rahmen erworbener Motilitätsstörungen des Ureters klinisch zur Anwendungen kommt. In einem dritten Projekt ist es uns gelungen, ein präklinisches Tiermodell in der Maus zu entwickeln, welches die Untersuchung von Katheter-assoziierten Harnwegsinfektionen, sowie die Effektivität neuartiger Katheter Materialien und antimikrobieller Oberflächenbeschichtungen, erlaubt.
Publications
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