Die Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors HIF-1alpha für das Zystenwachstum bei polyzystischen Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Björn Buchholz
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237670502

Polyzystische Nierenerkrankungen zeichnen sich durch eine Vielzahl bilateraler Nierenzysten aus, die im Laufe des Lebens an Größe gewinnen und gesundes Nierengewebe verdrängen. Bei der häufigsten polyzystischen Nierenerkrankung, der autosomal dominanten Form (ADPKD), führt dies bei der Hälfte der Betroffenen im Laufe ihres Lebens zur Nierenersatzpflichtigkeit. Aktuelle Forschungsansätze zielen deshalb darauf ab, das Zystenwachstum zu hemmen, um damit die Nierenfunktion zu erhalten. Das Zystenwachstum ist dabei in hohem Maße bedingt durch eine chloridabhängige Flüssigkeitssekretion des Zystenepithels in das Zystenlumen. Wir konnten zeigen, dass es in Zystennieren zu lokoregionärer Hypoxie kommt, was zu einer Stabilisierung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors HIF-1alpha im Zystenepithel führt. Aktuelle Vorarbeiten in zwei in vitro Zystenmodellen zeigen, dass eine vermehrte Stabilisierung von HIF-1alpha im Zystenepithel mit einem gesteigerten Zystenwachstum einhergeht. Dabei induziert HIF-1alpha eine kalziumabhängige Chloridsekretion des Zystenepithels. In weiteren Vorarbeiten können wir zeigen, dass sowohl der kalziumaktivierte Chloridkanal Anoctamin 6 (ANO6) als auch der purinerge Rezeptor P2Y2R, HIF-1alpha abhängig reguliert werden. Des Weiteren fanden wir eine Expression von ANO6 im primären Zilium renaler Tubulusepithelzellen. Dies stellt eine weitere potentielle Verknüpfung zu polyzystischen Nierenerkrankungen dar, da diese allesamt einen strukturellen oder funktionellen Defekt des primären Ziliums aufweisen. Ziel des Antrags ist es zum einen, aufbauend auf den in vitro Befunden, die Rolle von HIF-1alpha in vivo in einem PKD1-orthologen Mausmodell zu untersuchen. Darüber hinaus soll die Rolle von ANO6 und P2Y2R für die Zystsekretion untersucht werden. Zusätzlich möchten wir die funktionelle Relevanz der ziliären Lokalisation von ANO6 untersuchen. Aus diesen Untersuchungen könnten neue molekulare Mechanismen des Zystenwachstums aufgezeigt werden, die potentiell neue Interventionsmöglichkeiten bieten, um die Progression der Zystennieren zu verlangsamen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Karl Kunzelmann; Professorin Dr. Dorien Peters