Pathologische Ausfaltungen des Myelins: zelluläre Ursachen und Konsequenzen für das Verhalten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Myelin dient als Isolator für neuronale Axone, der eine schnelle und präzise Impulsausbreitung im Nervensystem ermöglicht, eine Voraussetzung für normale motorische, sensorische und kognitive Fähigkeiten. Mittels Elektronenmikroskopie wird eine gesunde Myelinscheide als kompaktierte Membranschichten gesehen, die sich spiralförmig um das im Querschnitt dargestellte Axon winden. Die Axon/Myelin-Einheit wird bei Myelin-bedingten Erkrankungen und normaler Alterung beeinträchtigt. Die molekularen Ursachen und funktionalen Konsequenzen vieler pathologischer Merkmale, einschließlich der in vielen pathologischen Situationen beobachteten Myelin-Ausfaltungen, sind jedoch nach wie vor unbekannt. In diesem Projekt haben wir die Neuropathologie und das Myelin-Proteom im ZNS dreier Mausmodelle für Myelin- Erkrankungen (spastische Paraplegie, hypomyelinisierende Leukodystrophie) vergleichend untersucht. Wir fanden heraus, dass alle drei Modelle sowohl Myelin-Ausfaltungen als auch eine starke Verringerung einer zuvor nicht bekannten Struktur, der Myelin-Septinfilamente, aufweisen. Laut Licht- und Elektronenmikroskopie sind diese Filamente in der innersten, nicht kompaktierten Myelinschicht lokalisiert, in der sie sich längs entlang der myelinisierten Axone erstrecken. Die genetische Deletion dieser Filamente in Septin8-mutierten Mäusen führt zu Myelin-Ausfaltungen als hochspezifische Neuropathologie. Die Assemblierung von Septin-Filamenten als einer der letzten Schritte der Myelin-Reifung im ZNS ist somit für die normale Struktur der Axon/Myelin-Einheit erforderlich. Wir haben zudem herausgefunden, dass Expression des Zytoskelett-Adaptorproteins Anillin (ANLN) in Myelin-bildenden Oligodendrozyten für die Assemblierung der Myelin-Septinfilamente erforderlich ist, und dass sein Mangel die Entstehung von Myelin-Ausfaltungen verursacht. Bei der Untersuchung der funktionellen Folgen von Myelin-Ausfaltungen in Septin8- und Anln-mutierten Mäusen finden wir eine Verringerung der Nervenleitgeschwindigkeit um über 15%, gemessen im Rückenmark. Da Myelin-Ausfaltungen ein schlecht verstandenes Merkmal von Myelin-Erkrankungen und Hirnalterung sind, haben wir Axon/Myelin-Einheiten in verschiedenen Myelin-mutanten Mausmodellen mit Hilfe der Fokussierten Ionenstrahl-Rasterelektronenmikroskopie (FIB-SEM) untersucht; durch dreidimensionale Rekonstruktion und morphometrische Analysen sind Myelin-Ausfaltungen große Blätter aus mehreren kompakten Membranschichten, die sich bis zu 15 μm in Längsrichtung entlang der Axone erstrecken. Zusammengefasst hat dieses Projekt gezeigt, dass die von Anillin abhängige Bildung von Septin-Filamenten für die normale Struktur reifer Myelinscheiden erforderlich ist und eine schnelle Nervenleitung im gesunden ZNS ermöglicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Septins in the glial cells of the nervous system. Biological Chemistry, 395(2), 143-149.
Patzig, Julia; Dworschak, Michelle S.; Martens, Ann-Kristin & Werner, Hauke B.
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Septin/anillin filaments scaffold central nervous system myelin to accelerate nerve conduction. eLife, 5(2016, 8, 9).
Patzig, Julia; Erwig, Michelle S; Tenzer, Stefan; Kusch, Kathrin; Dibaj, Payam; Möbius, Wiebke; Goebbels, Sandra; Schaeren-Wiemers, Nicole; Nave, Klaus-Armin & Werner, Hauke B
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Anillin facilitates septin assembly to prevent pathological outfoldings of central nervous system myelin. eLife, 8(2019, 1, 23).
Erwig, Michelle S; Patzig, Julia; Steyer, Anna M; Dibaj, Payam; Heilmann, Mareike; Heilmann, Ingo; Jung, Ramona B; Kusch, Kathrin; Möbius, Wiebke; Jahn, Olaf; Nave, Klaus-Armin & Werner, Hauke B
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Focused ion beam‐scanning electron microscopy links pathological myelin outfoldings to axonal changes in mice lacking Plp1 or Mag. Glia, 71(3), 509-523.
Steyer, Anna M.; Buscham, Tobias J.; Lorenz, Charlotta; Hümmert, Sophie; Eichel‐Vogel, Maria A.; Schadt, Leonie C.; Edgar, Julia M.; Köster, Sarah; Möbius, Wiebke; Nave, Klaus‐Armin & Werner, Hauke B.
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Targeted inactivation of the Septin2 and Septin9 genes in myelinating Schwann cells of mice. Cytoskeleton, 80(7-8), 290-302.
Martens, Ann‐Kristin; Erwig, Michelle; Patzig, Julia; Fledrich, Robert; Füchtbauer, Ernst‐Martin & Werner, Hauke B.
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Focused ion beam-scanning electron microscopy links pathological myelin outfoldings to axonal changes in mice lacking Plp1 or Mag. Glia 71:509. The datasets for this publication: Electron Microscopic Image Archive (EMPIAR); accession numbers EMPIAR-11214, EMPIAR-11215, EMPIAR-11216, EMPIAR-11219, EMPIAR-11220, EMPIAR-11237, EMPIAR-11238, EMPIAR- 11239 and EMPIAR-11240.
Steyer, Anna M.; Buscham, Tobias J.; Lorenz, Charlotta; Hümmert, Sophie; Eichel‐Vogel, Maria A.; Schadt, Leonie C.; Edgar, Julia M.; Köster, Sarah; Möbius, Wiebke; Nave, Klaus‐Armin & Werner, Hauke B.
