Aktivierung des IL-5 Rezeptors und dessen Inhibition mittels kleiner zyklischer Peptide

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Müller
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234282273

Interleukin-5 (IL-5) ist ein TH2-Zytokin, welches für die Entwicklung, Migration und Aktivierung von Eosinophilen eine entscheidende Rolle spielt. Fehlregulation führt in der Regel zur Entwicklung Eosinophil-bedingter Krankheiten, die als Hypereosinophilien bezeichnet werden und durch massive Infiltration von Eosinophilen in Gewebe und Organe gekennzeichnet sind. Dort führt die Aktivierung der Eosinophilen zu Gewebsschädigungen und letztlich zu Fibrosen. Daher stellt IL-5 ein vielversprechendes Zielmolekül für allergisches Asthma, Eosinophil-basierte Ösophagitis, Hypereo-sinophilie oder dem Churg-Strauss Syndrom dar. In der Tat konnte für IL-5 neutralisierende Antikörper eine therapeutische Wirksamkeit in Hypereosinophilien nachgewiesen werden. Kurzkettige Peptide, die eine IL-5 Rezeptoraktivierung antagonisieren, wurden als möglicher Therapieansatz entwickelt. Ein molekulares Verständnis der Signalaktivierung ist daher unabdingbar für die Entwicklung neuer IL-5 Inhibitoren. Die von uns kürzlich publizierte Struktur des IL-5:IL-5Ralpha Komplexes erlaubt es erstmals den initialen Schritt der Rezeptoraktivierung auf molekularem Level zu analysieren. Die neuartige Architektur des Komplexes ähnelt dem eines Schraubenschlüssels (IL-5Ralpha), der sich um eine Mutter (IL-5) klammert. Mittels Mutagenese und Interaktionsstudien konnte die funktionellen Epitope bestimmt werden, das zeigt, dass vor allem die Wechselwirkung zwischen der ersten Fibronektin Typ III Domäne von IL-5Ralpha und IL-5 essentiell ist. Aktivierung des IL-5 Signalwegs erfordert jedoch die Bildung eines ternären, aus IL-5 und den Rezeptoren IL-5Ralpha und common-beta bestehenden Komplexes. Common-beta ist auch Bestandteil der Kom-plexe von GM-CSF und IL-3. Eine kürzlich publizierte Struktur des ternären GM-CSF Ligand-Rezeptorkomplexes stellt das bis dato akzeptierte Paradigma der Zytokin-induzierten Rezeptordimerisierung in Frage. Anstelle eines Rezeptorheterodimers wurde ein hochmolekularer Komplex identifiziert, in dem mehrere Komplexe aneinandergelagert sind. Da die Signaltransduktion hierbei alleinig durch Dimerisierung des common-beta Rezeptors zustande kommt, wirft dies die Frage auf, wie Liganden-spezifische Signale durch die Zytokine IL-3, IL-5 und GM-CSF initiiert werden sollen. Um den Mechanismus der Rezeptoraktivierung und mögliche Unterschiede zur Aktivierung durch GM-CSF aufzuklären, soll die Kristallstruktur des ternären IL-5 Ligand-Rezeptorkomplexes aufgeklärt werden. Parallel hierzu sind Strukturanalysen geplant, die sich mit der Inhibition der IL-5:IL-5Ralpha Wechselwirkung durch bekannte Peptid-basierte Inhibitoren befassen und so einen Startpunkt für die Entwicklung oder Verbesserung von anti-IL-5 Peptidomimetika bilden sollen. Ziel dieses Projekts ist die umfassende Aufklärung der Bildung und Aktivierung des IL-5 Ligand-Rezeptorkomplexes um hierdurch die Herstellung neuer IL-5 Inhibitoren für eine mögliche Therapie von Hypereosinophilien ermöglichen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen