Restrukturierung der nukleären Lamina durch herpesvirale Proteinkinasen: neue Zielmechanismen für die antivirale Therapie

• Applicant: Professor Dr. Manfred Marschall
• Subject Area: Virology
• Term: from 2006 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 23241944

Das humane Cytomegalovirus (HCMV) ist eines der medizinisch relevantesten viralen Pathogene des Menschen. Maßnahmen der antiviralen Therapie stehen zur Verfügung, sind jedoch in Ihrem Nutzen eingeschränkt. Unser neuer Ansatz der antiviralen Therapie- Entwicklung zielt auf eine niedrige Resistenzbildungsrate sowie hohe Wirkungsselektivität ab und basiert auf einer Inhibition der Ausbildung von kombinierten viralen-zellulären Proteinkomplexen. Bei der Ausschleusung herpesviraler Partikel aus dem Nukleus infizierter Zellen wird die nukleare Hülle von viralen Kapsiden durchwandert. Hierbei muss die rigide nukleare Lamina-Schicht destabilisiert werden. Dieser Prozess, welcher die Effizienz der Virusproduktion strikt limitiert, wird durch die Phosphorylierung von Laminen initiiert. Wir konnten demonstrieren, dass die HCMV-kodierte Proteinkinase pUL97 durch die Interaktion mit p32 an den Lamin B-Rezeptor rekrutiert wird und dass pUL97 Lamine phosphoryliert, was zu einer Restrukturierung der Lamina führt. Ein Vergleich mit anderen Herpesviren macht das Mitwirken weiterer Lamina-assoziierter viraler und zellulärer Proteine wahrscheinlich. Die Charakterisierung des nuklearen Kapsidexports und die Entwicklung von Inhibitoren der zugrundeliegenden Protein-Interaktionen soll die Basis für neue antivirale Therapien schaffen.

• DFG Programme: Research Grants