Effekte einer endothel-spezifischen PGC-1alpha Deletion auf die Modulation der Gefäßfunktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorliegende Forschungsprojekt beschäftigte sich einerseits mit dem AT II induzierten Hypertonus und andererseits mit gefäßprotektiven Laufrad-Training. In beiden Modellen solle die Rolle von endothelialen PGC-1α untersucht werden. Hierzu wurde ein endothelspezifischer PGC-1α Knockout Mausstamm generiert, dem der Transkriptions-Cofaktor nur in Endothelzellen fehlt. Dieses Modell wurde gewählt, da der globale PGC-1alpha KO vor allem muskulär phänotypisch auffällig ist und sich so vor allem für das Laufrad Modell unbrauchbar darstellte. Die Daten des vorliegenden Forschungsprojekte weisen erstmals darauf hin, dass endotheliales PGC- 1α in der Entstehung der Endotheldysfunktion im Model des Angiotensin II induzierten oxidativen Stress eine vorherrschende Rolle spielt. Nur das Fehlen des endothelialen PGC-1α führt nach der Angiotensin II Behandlung zu einer deutlich verstärkten Endotheldysfunktion, was unter anderem auf die signifikant verringerte NO-Produktion zurückzuführen ist. Doch auch der oxidative Stress war in den endothelialen Knockout Tieren im Vergleich zu den behandelten Wildtyp-Tieren stark erhöht. Im gleichen Modell konnte auch der Zusammenhang mit der vaskulären Inflammation dargestellt werden. Fehlt PGC-1α im Endothel, so führt die Angiotensin II Behandlung zu einer signifikant stärkeren Inflammationsantwort. Auch im zweiten Teilprojekt konnte gezeigt werden, dass endotheliales PGC-1α eine wichtige Rolle in der Vermittlung der gefäßprotektiven Effekten von Ausdauertraining spielt. So wurde die Endothelfunktion von Wiltyp-Tieren durch 6 wöchiges, freiwilliges Laufradtraining signifikant verbessert, dieser Effekt blieb aber im endothelspezifischen PGC-1α KO Tier aus. In diesem Modell konnte die Endothelfunktionsverbesserung auf die Steigerung der NO-Produktion zurückgeführt werden, die sich in der Expressionssteigerung der endothelialen NO-Synthase begründet. Diese Expressionssteigerung blieb im PGC-1α KO Tier aus. Zusätzlich dazu lag die endotheliale NO-Synthase entkoppelt vor, was dazu führt, dass das Protein statt NO, reaktive Sauerstoffspezies produziert. Insgesamt kann das vorliegende Projekt als erfolgreich betrachtet werden, da die Erkenntnisse die vaskuläre Funktion von PGC-1alpha besser definieren und neben den Publikationen möglicherweise auch in neue Therapieansätze oder auch Präventionsmaßnahmen einfließen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2016) PGC-1α dictates endothelial function through regulation of eNOS expression. Scientific reports 6 38210
Craige, Siobhan M.; Kröller-Schön, Swenja; Li, Chunying; Kant, Shashi; Cai, Shenghe; Chen, Kai; Contractor, Mayur M.; Pei, Yongmei; Schulz, Eberhard; Keaney, John F.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep38210) - Endothelial PGC-1α preserves endothelial function during chronic angiotensin II treatment by maintaining eNOS expression, reducing vascular oxidative stress and supporting the antioxidant defense, ESC Congress Scientific Sessions, Rom 2016
Swenja Kröller-Schön
- Endothelial-specific deletion of peroxisome proliferator coactivator 1α during chronic angiotensin II treatment leads to endothelial dysfunction by eNOS downregulation, increased vascular oxidative stress and an impaired antioxidative defense, DGK Jahrestagung Mannheim 2016
Swenja Kröller-Schön
