Human Natural Killer T cells Type I and Type II and their Role in Inflammatory Liver Disease such as Autoimmune Hepatitis
Immunology
Final Report Abstract
Dieses Projekt hatte zum Ziel, die Rolle von humanen Natürlichen Killer T (NKT)-Zellen Typ I und Typ II in entzündlicher Lebererkrankung am Beispiel der Autoimmunen Hepatitis (AIH) zu untersuchen. NKT-Zellen haben die Besonderheit, über ihren T-Zellrezeptor Glykolipid- Antigene zu erkennen, wenn sie vom Molekül CD1d präsentiert werden. In Mausmodellen von Leberentzündung wurde eine pathologische Rolle für die αGalCer-reaktiven Typ I NKT-Zellen und eine protektive, immunregulatorische Rolle für die Sulfatid-reaktiven Typ II NKT- Zellen beschrieben. Uns gelang es, Sulfatid-reaktive Typ II NKT-Zellen mittels durchflusszytometrischer Tetramer-Technologie erstmals in humaner Leber zu detektieren. Spezifisch für AIH fanden wir eine signifikante periphere und intrahepatische Expansion der Sulfatid-reaktiven Typ II NKT-Zell-Population, passend zu einer peripheren Mobilisierung und Rekrutierung in die entzündete Leber. Bei starker histologischer Entzündungsaktivität (modified Histological Activity Index ≥ 8) nahm ihre intrahepatische Frequenz wieder signifikant ab, was durch ihren intrahepatischen Verbrauch bzw. Zelltod erklärt sein könnte. Die peripheren Sulfatid-reaktiven Typ II NKT-Zellen von AIH-Patienten zeigten eine signifikant verminderte IFN-γ Produktion bei Entzündungsaktivität und eine Tendenz zu verminderter IL-4 Produktion, passend zu einer protektiven Rolle. In der durch AIH entzündeten Leber beobachteten wir - unabhängig vom Ausmaß der histologischen Entzündungsaktivität - einen Zytokin-Shift der Sulfatid-reaktiven Typ II NKT-Zellen mit einer signifikant verminderten IFN-γ Produktion, passend zu einer protektiven Rolle. Überraschenderweise wiesen diese Zellen in AIH-Leber jedoch eine gegenüber gesunder Leber signifikant erhöhte, starke TNFα Produktion auf, während konventionelle T-Zellen keine signifikant veränderte TNFα-Expression zeigten. Dies ist unseres Wissens der erste Nachweis des klassischerweise proinflammatorischen Zytokins TNFα aus der Quelle von Typ II NKT-Zellen im Menschen und höchst bedeutsam, da die Rolle von TNFα in AIH und der Stellenwert von anti-TNFα-Therapien in AIH bisher unklar ist. Für Typ I NKT-Zellen, deren Frequenz im Menschen gering ist, fanden wir die Tendenz einer intrahepatischen und peripheren Anreicherung mit peripher tendenziell vermehrter intrazellulärer IFNγ Expression, passend zu einer vermuteten pathologischen Rolle in AIH. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Typ II NKT-Zellen, die das Selbst-Antigen Sulfatid erkennen, das in der Plasmamembran von z.B. Hepatozyten vorkommt, eine ambivalente Rolle in humaner Autoimmuner Hepatitis wahmehmen. Es gilt herauszufinden, unter welchen Bedingungen ihr protektives, immunregulatorisches Potential voll ausgenutzt werden kann und welche Einflüsse eventuell zu einer Umprogrammierung auf Proinflammation führen, bzw. ihren Zelltod bewirken. Diese Erkenntnisse werden für den sicheren und effektiven Einsatz von anti-TNFα-Therapien in AIH essentiell sein.
