Die Rolle von MORG1 bei diabetischer Nephropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Gunter Burkhard Wolf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230594898

Im Rahmen von Voranträgen konnten Gene identifiziert werden, die nach Stimulation des AT2-Rezeptors durch Angiotensin II herunterreguliert werden. Eins dieser Gene ist die Prolylhydroxylase 3 (PHD3), die eine entscheidende Rolle in der Regulation des Hypoxia Inducible Factor 1 alpha (HIF-1a) spielt. Mit Hilfe der Yeast-Two-Hybridtechnologie konnten wir als neuartigen Bindungspartner von PHD3 das Protein MORG1 (mitogen-activated protein kinase organizer 1) identifizieren. In umfangreichen Studien konnten wir nachweisen, dass HIF-1a durch MORG1 negativ reguliert wird und dass MORG1 zu einer Aktivierung von PHD 3 führt (Hopfer et al. J Biol Chem 281: 8645-8655, 2006). Wir haben inzwischen MORG1 Knockout-Mäuse hergestellt. Während die homozygoten MORG1-/- Mutation embryonal-letal ist (E10,5) entwickeln sich die heterozygoten MORG1+/- Mäuse phänotypisch unauffällig. MORG1+/- Mäuse haben in isolierten Glomeruli eine signifikant geringere PHD3 Enzymaktivität als Wildtyp-Glomeruli, passend zur Hypothese, dass MORG1 die PHD3 aktiviert. Zur Publikation eingereichte Ergebnisse belegen, dass MORG1+/- Tiere nach Induktion eines Hirninfarktes eine verstärkte Expression von HIF-1a im Vergleich zu Wildtyptieren (MORG1+/+) aufweisen und weniger größere Hirninfarkte aufweisen. MORG1+/- Mäuse weisen nach passagerer renaler Ischämie im Vergleich zu Wildtyptieren eine bessere Nierenfunktion und weniger inflammatorische Veränderungen auf (Hammerschmidt et al. Am J Physiol Renal Physiol 297:F1273-87, 2009). In vivo Untersuchungen an verschiedenen proximalen Tubuluszellen, Mesangiumzellen und Podozyten) zeigten, dass die Regulation von MORG1, PHD3 und HIF-1a durch Angiotensin II komplex, zeit- und zelltypspezifisch ist (Bondeva et al. Am J Nephrol 35:442-455, 2012). Erste Pilotergebnisse zeigen, dass MORG1+/- Mäuse 4 Wochen nach Induktion eines Diabetes durch STZ signifikant geringere Albuminurie als diabetische MORG1+/+ Tiere aufweisen. Ziel des vorliegenden Antrages ist es, den Einfluss von MORG1 auf die Regulation von HIF-1a besser zu verstehen, potentielle Regulationselemente im MORG1 Promotor zu identifizieren und zu analysieren, welche Rolle MORG 1 bei diabetischer Nephropathie spielt und ob eine Manipulation der Genexpression therapeutisch sinnvoll sein kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen