Endothelins and underlying signaling as regulators of fibroblast growth factor 23 (FGF23)
Final Report Abstract
Der im Knochen gebildete Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) reguliert in der Niere den Phosphat- und Vitamin D-Haushalt. Er hemmt die Rückresorption von Phosphat und fördert dessen Ausscheidung. Außerdem hemmt er die Bildung von Kalzitriol, der biologisch aktiven Form von Vitamin D. Zur Vermittlung dieser renalen Effekte von FGF23 wird das Protein Klotho benötigt, das als obligatorischer Korezeptor von FGF23 fungiert. FGF23 und Klotho wirken darüber hinaus dem Alterungsprozess entgegen. So altern FGF23- und/oder Klotho-defiziente Mäuse sehr schnell, haben eine Lebensspanne von nur wenigen Wochen und leiden dabei unter Alterserkrankungen und –erscheinungen, die auch für den alternden Menschen typisch sind wie Muskel- und Hautatrophie, Unfruchtbarkeit, Hörverlust, Lungenemphysem, Osteopenie, kardialen und neurodegnerativen Erkrankungen. Vor allem weisen die Mäuse massive Gewebe- und Gefäßverkalkungen auf. Für verschiedene chronische und akute Herz-/Kreislauf-, Nieren-, Stoffwechsel- und Infektionskrankheiten des Menschen wurden FGF23 und teilweise Klotho als empfindliche Biomarker identifiziert. Übergeordnetes Ziel des Projektes war die Untersuchung der molekularen und zellulären Mechanismen der Bildung von FGF23 und Klotho. Unsere Untersuchungen ergaben, dass der PI3-Kinaseweg ein entscheidender Regulator der FGF23-Bildung ist. Transgene Mäuse, deren Glykogensynthasekinaseaktivität nicht durch den PI3-Kinaseweg reguliert werden kann, wiesen infolge erhöhter Sympathikusaktivität eine vermehrte FGF23-Bildung auf, die dementsprechend durch einen β-Blocker gehemmt werden konnte. Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren hemmten über den PI3-Kinaseweg und den Transkriptionsfaktor FOXO1 die Bildung von FGF23. Wir konnten ferner zeigen, dass der für Entzündungsprozesse relevante Transkriptionsfaktor NFκB für die Bildung von FGF23 entscheidend ist, indem er die Transkription des Calciumkanals Orai1 bewirkt. Orai1-vermittelter Calciumeinstrom löste dann die Bildung von FGF23 aus. Ebenso identifizierten wir die AMP-abhängige Kinase AMPK, die Proteinkinase C (PKC), die p38MAP-Kinase sowie den transforming growth factor β (TGFβ) als wichtige Regulatoren von FGF23. Untersuchungen von Membrantransportvorgängen ergaben, dass Klotho den Kaliumkanal hERG und die Glutamattransporter EAAT3 und EAAT 4 beeinflusst. In weiteren Versuchen konnten wir Signalwege aufdecken, die indirekt die Bildung von FGF23 regulieren. Dabei konnten wir den für das Immunsystem wesentlichen Transkriptionsfaktor IRF-1 als wichtigen Regulator der Expression der 25-Hydroxyvitamin D-1-hydroxylase identifizieren. Vermehrte renale IRF-1-Verfügbarkeit bei JAK3-defizienten Mäusen führte zu vermehrter renaler Expression der 25-Hydroxyvitamin D-1-hydroxylase, die wiederum in gesteigerter 1,25(OH2)D3-Bildung resultierte, die einen erhöhten FGF23-Spiegel bedingte. Umgekehrt resultierte verminderte renale IRF-1-Verfügbarkeit bei Chk2-defizienten Mäusen in geringerer renaler Expression der 25-Hydroxyvitamin D-1-hydroxylase mit entsprechend niedrigerem 1,25(OH2)D3-Spiegel, der auch zu geringerer FGF23- Synthese führte. In weiteren Studien konnten wir zeigen, dass der als Arzneimittel zur Behandlung bipolarer Störungen verwendete GSK3-Hemmer Lithium die FGF23- Bildung in der Maus stimuliert. Entsprechend führte die Lithiumbehandlung beim Menschen zu einer Erhöhung der FGF23-Plasmakonzentration. Zusammengefasst deckten unsere Studien verschiedene zelluläre Signalwege auf, die für die Regulation der Bildung des Hormons FGF23 wesentlich sind.
Publications
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