Funktion von LINC-Komplexen in Keimzellen: Ihre Rolle bei der gerichteten Umgestaltung des Zellkerns und ihre Relevanz für die Fertilität

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Alsheimer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226311706

Infertilität ist ein stark zunehmendes Problem in unserer Gesellschaft und betrifft gegenwärtig ungefähr 15% der Paare mit Kinderwunsch. Häufig können fehlentwickelte Spermienköpfe als Ursache bei Infertilität des Mannes diagnostiziert werden. Die eigentliche Ursache für diese pathologischen Fehlentwicklungen bei der Spermienbildung ist in den meisten Fällen jedoch völlig unklar. Eine entscheidende Rolle könnte hier den sogenannten LINC-Komplexen zukommen. LINC-Komplexe sind Kernmembran durchspannende Proteinkomplexe, die Zellkernstrukturen über die beiden Kernmembranen hinweg direkt mit dem Zytoskelett verbinden. Sie sind zentral an dynamischen Prozessen beteiligt, wie Zellkernwanderung, deren Positionierung und Verankerung und haben zudem eine wichtige Funktion bei meiotischen Chromosomenbewegungen. In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass während der Spermiendifferenzierung spermiogenese-spezifische LINC-Komplexe gebildet werden, deren spezifisches Verhalten auf eine wichtige Funktion bei Bildung des Spermienkopfes und insbesondere bei der typischen Elongation des Zellkerns schließen lässt. Dass LINC-Komplexe hierbei tatsächlich eine essentielle Funktion einnehmen, konnten wir vor kurzem anhand einer Sun4 Knockout-Maus eindeutig belegen. Ziel des gegenwärtigen Projekts ist es, das bisher noch lückenhafte Bild über LINC-Komplexe in Spermatiden weiter zu vervollständigen. Vor diesem Hintergrund werden wir hier in einem Teilprojekt die spezifischen topologischen und biochemischen Eigenschaften von Sun4 und seiner Rolle innerhalb der LINC-Komplexe untersuchen. In einem zweiten Teilprojekt möchten wir die genaue Funktion von Sun5 unter anderem mit immunhistochemischen und biochemischen Methoden, aber vor allem auch anhand eines Sun5 Knockout-Mausmodells analysieren. Des Weiteren wollen wir im Rahmen des Projekts eine transgene Mauslinie herstellen um in-vivo Studien zur Funktion von Sun1 während der Spermiogenese durchzuführen. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass in Spermatiden verschiedene testisspezifische LINC-Komplexe ausgebildet werden, die in der Kernhülle nicht gleichmäßig verteilt sind, sondern an den entgegengesetzten Seiten differenzierender Spermatiden polarisieren. Aufgrund dieser unterschiedlichen territorialen Verteilung der LINC-Komplexe sind Spermatiden ein ideales Modellsystem, um die Hypothese einer möglichen Rolle der LINC-Komplexe bei der Bestimmung und Regulierung des Membranabstandes zu überprüfen, wobei wir für die gezielten Analysen sowohl wildtypische Spermatiden als auch Sun4 bzw. Sun5 defiziente Zellen heranziehen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen