KFO 286:  Exploiting Defects in the DNA Damage Response for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

• Subject Area: Medicine
• Term: from 2013 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 226262100

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Die Klinische Forschergruppe-286 (KFO-286), die sich auf das Verständnis der Rolle einer defekten DNA Schadensantwort bei der CLL-Pathogenese und dem Therapieansprechen konzentrierte, wurde in zwei aufeinanderfolgenden Förderperioden (2013-2016 und 2016-2019) gefördert. Das KFO-286 wurde in beiden Förderperioden vom Sprecher, Prof. Michael Hallek, und dem Koordinator, Prof. Christian Reinhardt (beide Klinik I für Innere Medizin, Universität zu Köln), geleitet. In der ersten Förderperiode wurden im Rahmen dieses Forschungsverbundes 6 Forschungsprojekte (RP) und 2 zentrale Projekte (CP) durchgeführt. RP1 wurde von Prof. Björn Schumacher und PD Dr. Marco Herling geleitet (Transkriptionsgekoppelte DNA Schadensantwort in der CLL Therapie), RP2 von Prof. Christian Reinhardt (Entwicklung von synergistischen Kombinationstherapien für die Behandlung von Chemotherapie-refraktären Hoch-Risiko CLLs), RP3 von Prof. Hamid Kashkar und Prof. Thorsten Hoppe (Ubiquitin abhängige Regulation von DNA Damage-induzierter Apoptose und Bedeutung für die Chemoresistenz refraktärer CLL), RP4 von Prof. Elke Pogge von Strandmann Elke Pogge von Strandmann (Die DNA Damage induzierte Expression von Liganden für zytotoxische Rezeptoren auf NK Zellen), RP5 wurde von PD Dr. Thomas Wunderlich und Prof. Christian Pallasch (Untersuchung des PI3K/AKT-Signalweges in der Transformation und Progression der CLL) und RP6 von Prof. Michael Hallek und Prof. Hildegard Büning (Funktion der Tyrosinkinasen Lyn und Btk bei Hochrisiko-CLL) geleitet. CP1 war das administrative Projekt unter der Leitung von Prof. Michael Hallek und Prof. Christian Reinhardt, CP2 war das zentrale Dienstleistungsprojekt (Zentrale Diagnostik, Biobanking und Genomik: Entschlüsselung der klonalen Evolution als Ausweichmechanismus für Therapieresistenz bei CLL), das die Diagnostik und die computergestützte Biologie maßgeblich unterstützt (Leitung: Prof. Karl- Anton Kreuzer, Dr. Carmen Herling, Prof. Reinhard Büttner und Prof. Peter Nürnberg). In der ersten Förderperiode wurden sowohl Prof. Elke Pogge von Strandmann als auch Prof. Hildegard Büning auf externe Professuren berufen (H. Büning, W2, Medizinische Hochschule Hannover; E. Pogge von Strandmann, W3, Philipps Universität Marburg). Im Jahr 2016 wurde ein erfolgreicher Antrag für eine zweite Förderperiode gestellt. Im Rahmen dieser zweiten Förderperiode wurde die Professur von Prof. Christian Reinhardt in eine dauerhafte W2-Professur umgewandelt. Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung der RPs und CPs angepasst, um die erfolgreiche Karriereentwicklung von Prof. Büning und Prof. Pogge von Strandmann zu kompensieren, die beide externe Professuren angenommen haben. RP5, das ursprünglich von Prof. Hallek und Prof. Büning gemeinsam geleitet wurde, wurde in der zweiten Förderperiode von Prof. Hallek geleitet. Darüber hinaus wurden zwei neue RP in die KFO-286 aufgenommen. RP7 wurde in der ersten Förderperiode von Dr. Lukas Frenzel geleitet, der von der KFO-286 eine Karriereförderung (Gerok-Rotationsstelle) erhalten hatte (Identifizierung von Resistenzmechanismen für die Therapie der VEN-refraktären Hochrisiko-CLL). RP8 wurde von Prof. Michal Ruth Schweiger geleitet (Spleiß- und epigenomische Analysen bei Hochrisiko- CLL zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien). Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung der PIs in CP2 während der zweiten Förderperiode angepasst, um eine ausreichende Expertise in Computational Genomics zu gewährleisten (PIs während der zweiten Förderperiode: Prof. Martin Peifer, Prof. Karl-Anton Kreuzer, Dr. Carmen Herling). Während der beiden Förderperioden wurde das KFO-286, das sich durch eine hohe Publikationsleistung und als verbindendes Element zwischen den beteiligten Fakultäten sowie den Grundlagen- und klinischen CLL-Forschern auszeichnete, zu einem festen Bestandteil der Krebsforschungs-Community auf dem Kölner Campus. Darüber hinaus erweiterte das KFO-286 seinen Forschungsschwerpunkt von einem dominanten CLL-Fokus in der ersten Förderperiode hin zu einem erweiterten Fokus auf aggressive Lymphome in der zweiten Förderperiode. Insbesondere diese Entwicklung legte den Grundstein für die Entwicklung eines Forschungsschwerpunktes zu den Prinzipien von Medikamentenansprechen und -resistenz bei aggressiven Lymphomen, der in der Folge im Rahmen der erfolgreichen Beantragung des Sonderforschungsbereichs (SFB)-1530 verfolgt wurde und 2021 einen positiven Förderbescheid erhielt. Der SFB-1530 stellt somit die direkte Fortsetzung des KFO-286 dar.

Publications

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• USP7 and VCP(FAF1) define the SUMO/Ubiquitin landscape at the DNA replication fork. Cell Rep 2021;37:109819
  Franz A, Valledor P, Ubieto-Capella P, Pilger D, Galarreta A, Lafarga V, Fernandez-Llorente A, de la Vega-Barranco G, den Brave F, Hoppe T, Fernandez-Capetillo O, Lecona E
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