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Orale Bioverfügbarkeit von Peptiden

Subject Area Pharmacy
Term from 2013 to 2019
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 226152930
 
Final Report Year 2019

Final Report Abstract

Zusammenfassend möchte ich betonen, dass unsere Untersuchungen zur Oralen Verfügbarkeit von Peptiden im Falle der Integrin-Antagonisten eine Reihe interessanter Entwicklungen in der Medizin angeregt haben. Besonders das Pro-Drug Konzept ist sicher auch auf andere Systeme anzuwenden, jedoch gibt es keine einfach-anzuwendende Regel zum Design der oralen Verfügbarkeit. Das haben wir vor kurzem in einem größeren Review in der Angewandten ausführlich dargelegt. Dies ist auch nicht weiter verwunderlich, weil sehr viele verschiedene Wege bei der intestinalen Aufnahme beteiligt sind und jede strukturelle Veränderung die jeweiligen Aufnahmewege in komplizierter Weise positiv oder negativ beeinflusst. Dem Chemiker sind aber wesentliche Strukturelemente in die Hand gegeben, mit denen er die Stabilität, Selektivität und Permeabilität von Peptiden beeinflussen kann.

Publications

  • A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity, Angew Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8110-8113
    O. Demmer, A.O. Frank, F. Hagn, M. Schottelius, L. Marinelli, S. Cosconati, R. Brack-Werner, S. Kremb, H.-J. Wester, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/anie.201202090)
  • Intestinal Permeability of Cyclic Peptides: Common Key Backbone Motifs Identified, J. Amer. Chem. Soc. 2012, 134, 12125-12133
    J. G. Beck, J. Chatterjee, B. Laufer, M. Udaya Kiran, A. O. Frank, S. Neubauer, O. Ovadia, S. Greenberg, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1021/ja303200d)
  • Synthesis of N-methylated cyclic peptides, Nature protocols, 2012, 7 (3), 432-444
    J. Chatterjee, B. Laufer, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1038/nprot.2011.450)
  • N-Methylation of Peptides and Proteins: An Important Element for Modulating Biological Functions, Angew.Chem. 2013, 125, 268-283; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (1), 254-269
    J. Chatterjee, F. Rechenmacher, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/ange.201205674 https://doi.org/10.1002/anie.201205674)
  • Pharmacophoric Modifications Lead to Superpotent αvβ3 Integrin Ligands with Suppressed α5β1 Activity; J. Med. Chem. 2014, 57(8), 3410-3417
    S. Neubauer, F. Rechenmacher, R. Brimioulle, F. Saverio Di Leva, A. Bochen, T. R. Sobahi, M. Schottelius, E. Novellino, C. Mas-Moruno, L. Marinelli, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1021/jm500092w)
  • Cis-peptide bonds: A key for intestinal permeability of peptides?, Chem. Eur. J. 2015, 21, 15148-15152
    U. Kiran Marelli, O. Ovadia, A. O. Frank, J. Chatterjee, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/chem.201501600)
  • Enantiomeric cyclic peptides with different Caco-2 permeability suggest carriermediated transport, Chemistry Eur. J. 2015, 21, 8023-8027
    U. Kiran Marelli, J. Bezençon, E. Puig, B. Ernst, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/chem.201501270)
  • Systematic Backbone Conformational Constraints on a Cyclic Melanocortin Ligand Leads to Highly Selective Ligands for Multiple Melanocortin Receptors, J. Med.Chem. 2015, 58, 64597-6367
    M. Cai, U. Kiran Marelli, J. Bao, J. G. Beck, F. Opperer, F. Rechenmacher, K. R. McLeod, M. R. Zingsheim, L. Doedens, H. Kessler, V. J. Hruby
    (See online at https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00102)
  • Small cause, great impact - modification of the guanidine group in RGD controls integrin subtype selectivity, Angew. Chem. 2016,128, 1564-1568. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1540-1543
    T. G. Kapp, M. Fottner, O. V. Maltsev, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/anie.201508713)
  • Stable Peptides Instead of Stapled Peptides: Highly Potent αvβ6-Selective Integrin Ligands, Angew. Chem. 2016, 128, 1559-1563. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1535-1538
    O. V. Maltsev, U. Kiran Marelli, T. G. Kapp, F. S. Di Leva, S. Di Maro, M. Nieberler, U. Reuning, M. Schwaiger, E. Novellino, L. Marinelli, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/anie.201508709)
  • A Comprehensive Evaluation of the Activity and Selectivity Profile of Ligands for RGD-binding Integrins, Scientific Reports 2017 7:39805
    T. G. Kapp, F. Rechenmacher, S. Neubauer, O. V. Maltsev, A. E. Cavalcanti-Adam, R. Zarka, U. Reuning, J. Notni, H.-J. Wester, C. Mas- Moruno, J. P. Spatz, B. Geiger, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1038/srep39805)
  • Improving Oral Bioavailability of Cyclic Peptides by N-Methylation, Bioorg. Med. Chem., 2017
    A. F. B. Räder, F. Reichart, M. Weinmüller, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.08.031)
  • Overcoming the lack of oral availability of cyclic hexapeptides: Design of a new selective and orally available ligand for the integrin αvβ3, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16405-16409. Angew. Chem. 2017, 129, 16624-16629
    M. Weinmüller, F. Rechenmacher, U. Kiran Marelli, F. Reichart, T. G. Kapp, A. F. B. Räder, F. S. Di Leva, L. Marinelli, E. Novellino, J. M. Muñoz-Félix, K. Hodivala-Dilke, A. Schumacher, J. Fanous, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/anie.201709709)
  • Structural Insights into Selective Ligand-Receptor Interactions Leading to Receptor Inactivation Utilizing Selective Melanocortin 3 Receptor Antagonists, Biochemistry 2017, 56, 4201-4209
    M. Cai, U. Kiran Marelli, B. Mertz, J. Beck, F. Opperer, F. Rechenmacher, H. Kessler, V. Hruby
    (See online at https://doi.org/10.1021/acs.biochem.7b00407)
  • Development of novel melanocortin receptor agonists based on the cyclic peptide framework of sunflower trypsin inhibitor-1. J. Med. Chem. 2018, 61, 3674-3684
    T. Durek, P. M. Cromm, A. M. White, C. I Schroeder, J. Weidmann, A. A. Fuaad, O. Cheneval, P. J. Harvey, N. L. Daly, A. Dellsén, T. Österlund, N. Larsson, L. Knerr, U. Bauer, H. Kessler, M. Cai, V. J. Hruby, A. T. Plowright, D. J. Craik
    (See online at https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00170)
  • Enhancing oral bioavailability of cyclic RGD hexa-peptides by the Lipophilic Prodrug Charge Masking approach: Redirection of peptide intestinal permeability from paracellular to transcellular pathway, Mol. Pharm. 2018, 15. 3468-3477
    A. Schumacher-Klinger, J. Fanous, S. Merzbach, M. Weinmueller, F. Reichart, A. Räder, A. Domaglaska, C. Gilon, H. Kessler, A. Hoffman
    (See online at https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b00466)
  • Orally active peptides- is there a magig bullet? Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14414-14438. Angew. Chem. 2018, 130, 14614-14640
    A.F.B. Räder, M. Weinmüller, F. Reichart, A. Schumacher-Klinger, S. Merzbach, C. Gilon, A. Hoffman, H. Kessler
    (See online at https://doi.org/10.1002/anie.201807298)
 
 

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